Los macrófagos intestinales impulsan la propagación del Parkinson desde el intestino hasta el cerebro

La enfermedad de Parkinson (EP) se comprende cada vez más como un proceso que comienza no en el cerebro, sino en el intestino. El estreñimiento y la disfunción del sistema nervioso entérico (SNE) preceden a los síntomas motores por décadas, y la evidencia post mortem muestra una patología temprana de cuerpos de Lewy en el intestino que se propaga en dirección caudo-rostral hacia el tronco encefálico. Sin embargo, los mecanismos celulares que inician esta cascada intestino-cerebro permanecían mal definidos — hasta ahora.

Este estudio de referencia publicado en Nature por De Schepper, Konstantellos, Conway, Sokolova y colaboradores identifica a los macrófagos de la muscularis externa (ME-Macs, por sus siglas en inglés) como iniciadores celulares tempranos de la patología de α-sinucleína (αS). Los ME-Macs son células inmunitarias residentes en el tejido, de larga vida y con capacidad de autorrenovación, integradas en el plexo mientérico, que normalmente mantienen la integridad del SNE produciendo factores neurotróficos y eliminando desechos celulares. En ratones de edad avanzada, los ME-Macs ya acumulan αS y expresan los genes de riesgo para la EP Gba1 y Lrrk2, lo que los convierte en candidatos principales para el inicio de la enfermedad.

Mediante dos modelos murinos complementarios — ratones transgénicos 3KL αS (αS E46K-amplificada bajo el promotor Thy1) e inyección directa de fibrillas preformadas de αS derivadas de pacientes en la muscularis — los autores demostraron que los ME-Macs, y no las neuronas entéricas, son las células primarias que contienen αS plegada incorrectamente y fosforilada (s129p+) en el SNE. Esta acumulación de αS coincidió con una firma transcripcional de disfunción endolisosómica en los ME-Macs, lo que sugiere un deterioro de la proteostasis más que una simple captación pasiva. Los autores también demostraron que los ME-Macs orquestan la expansión local de células T dentro del SNE. A medida que avanzaba la patología de αS, las células T migraban del intestino al sistema nervioso central (SNC) a través de la duramadre — una vía de acceso inmunológica meníngea — amplificando la neuroinflamación en el cerebro.

La relevancia funcional de los ME-Macs se demostró mediante su depleción dirigida: la inyección local de anticuerpos anti-CSF1R y anti-CCR2 en la muscularis redujo drásticamente la patología de αS tanto en el SNE como en el SNC, abolió el tráfico de células T a lo largo del eje intestino-cerebro, y mejoró el rendimiento motor y la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas. Es importante destacar que las poblaciones de neuronas entéricas se preservaron tras la depleción de ME-Macs, lo que confirma que son los ME-Macs — y no las neuronas — los responsables de la propagación de la patología.

El estudio también examinó tejido humano, encontrando macrófagos cargados de αS en la muscularis de biopsias intestinales de pacientes con EP, lo que otorga una relevancia traslacional directa. En conjunto, estos hallazgos reencuadran a los ME-Macs como moduladores críticos en estadios tempranos de la patogénesis de la EP, y sugieren que la vigilancia inmunitaria intestinal podría aprovecharse para el descubrimiento de biomarcadores o la intervención terapéutica mucho antes de que emerjan los síntomas motores.