La PET de tau supera a los análisis de sangre en el seguimiento del deterioro cognitivo temprano del Alzheimer

Demostrar que un tratamiento modifica genuinamente la enfermedad de Alzheimer —en lugar de simplemente alterar un biomarcador— requiere mostrar que los cambios en los biomarcadores a nivel individual se corresponden con la mejoría clínica. Sin embargo, este tipo de correlación concurrente entre biomarcador y cognición rara vez se reporta. Este estudio del programa A4/LEARN se propuso cuantificar exactamente esas relaciones en la enfermedad de Alzheimer preclínica, centrándose en la tau fosforilada en plasma 217 (p-tau217) y la tau PET con flortaucipir (18F) en múltiples regiones cerebrales.

El estudio utilizó datos longitudinales de 1.707 adultos mayores cognitivamente no deteriorados (entre 65 y 85 años), de los cuales 1.169 presentaban PET de amiloide elevado (Aβ+). Un subestudio de tau PET incluyó a 443 participantes con hasta cinco exploraciones a lo largo de un seguimiento medio de 4,8 años. La cognición se midió con el Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC). Se emplearon modelos mixtos longitudinales conjuntos bayesianos para estimar las correlaciones entre las trayectorias específicas de cada participante en tau PET, p-tau217 en plasma y PACC.

En cuanto a la tau PET, 22 de 28 regiones cerebrales mostraron una acumulación significativa en los participantes Aβ+ a los 36 meses. La circunvolución temporal inferior presentó el mayor tamaño del efecto (ES=1,12). Quince regiones, entre ellas la circunvolución temporal media y el lóbulo parietal inferior, mostraron una aceleración significativa de la acumulación a lo largo del tiempo, mientras que la corteza entorrinal registró la tasa instantánea más elevada en el momento basal. De manera crucial, los cambios en las regiones frontoparietales de la tau PET se correlacionaron fuertemente con el declive cognitivo concurrente: precúneo ρ=−0,65, lóbulo parietal superior ρ=−0,64, corteza frontal media caudal ρ=−0,63 y cuña ρ=−0,68. Estas sólidas correlaciones concurrentes posicionan a la tau PET como un biomarcador en tiempo real de la progresión de la enfermedad.

La p-tau217 en plasma contó una historia diferente. La p-tau217 basal fue uno de los predictores más potentes del declive cognitivo futuro (ρ=−0,47), solo superado por la tau PET de la corteza entorrinal (ρ=−0,55). Sin embargo, los cambios longitudinales en la p-tau217 en plasma no se asociaron con los cambios concurrentes en el PACC en el subestudio de tau PET (ρ=−0,03), y solo mostraron una asociación modesta en la cohorte completa de plasma Aβ+ (ρ=−0,24). La p-tau217 en plasma también mostró una desaceleración significativa a lo largo del tiempo en los participantes Aβ+ (χ²=21,7, p<0,001), lo que es coherente con un efecto meseta observado en trabajos previos.

Estos hallazgos tienen implicaciones directas para el diseño de ensayos clínicos. La p-tau217 en plasma resulta eficiente para cribar y estratificar a los participantes antes de que comience un ensayo. La tau PET, especialmente en las regiones frontoparietales, está mejor indicada como medida de resultado concurrente que refleje si un tratamiento está ralentizando la progresión patológica en tiempo real junto con el beneficio cognitivo. Ambos biomarcadores son complementarios: uno predice, el otro monitoriza. En los ensayos que evalúan terapias modificadoras de la enfermedad, preespecificar análisis de mediación que vinculen los cambios en la tau PET con los resultados clínicos podría fortalecer sustancialmente la evidencia de una verdadera modificación de la enfermedad.