2025 Terapias para la Esclerosis Sistémica: Células CAR-T, Bispecíficos y Medicina de Precisión

La esclerosis sistémica sigue siendo una de las enfermedades autoinmunes más resistentes al tratamiento, pues combina disregulación inmunitaria, fibrosis progresiva y vasculopatía que en conjunto provocan daño orgánico grave y muerte prematura. Las complicaciones pulmonares —enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en hasta el 80% de los pacientes e hipertensión arterial pulmonar (HAP)— son las principales causas de mortalidad relacionada con la SSc. La afectación gastrointestinal afecta a casi el 90% de los pacientes, y las úlceras digitales aparecen en aproximadamente la mitad, lo que subraya la carga multisistémica de la enfermedad. Esta revisión de Sieiro Santos y Del Galdo, publicada en RMD Open en julio de 2025, ofrece una actualización exhaustiva tanto del tratamiento estándar por órganos como de una creciente oleada de terapias novedosas.

Los regímenes inmunosupresores establecidos —micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida y rituximab— continúan siendo el pilar del tratamiento de la enfermedad cutánea y pulmonar, mientras que el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TCMH) sigue siendo la única opción modificadora de la enfermedad demostrada para pacientes de alto riesgo cuidadosamente seleccionados. El tocilizumab y el nintedanib han consolidado su papel en la ralentización de la progresión de la SSc-EPI, y el tratamiento de la HAP ha mejorado notablemente gracias a la terapia combinada temprana con antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa 5, selexipag y riociguat. A pesar de estos avances, ningún tratamiento aprobado revierte de manera fiable el proceso subyacente de la enfermedad.

Los datos emergentes más llamativos corresponden a la terapia con células CAR-T dirigidas contra CD19. En pacientes con SSc cutánea difusa, la CAR-T19 logró una probabilidad del 100% de mejoría según el ACR-CRISS a los 6 meses, una reducción mediana del 31% en las puntuaciones de piel modificadas de Rodnan en 100 días, una reducción del 4% en la extensión de la enfermedad pulmonar cuantificada por TC y una ganancia mediana de 195 mL en la capacidad vital forzada —resultados notables en una enfermedad en la que la FVC suele deteriorarse—. Un ensayo aleatorizado de fase 2 de Novartis (NCT06655896) que compara rapcabtagene autoleucel con rituximab, con hasta 15 años de seguimiento a largo plazo, está actualmente en marcha. Los anticuerpos biespecíficos dirigidos contra CD3/CD19, CD3/CD20 o la proteína de activación de fibroblastos representan una frontera complementaria que aún se encuentra en desarrollo preclínico.

Varios ensayos de fase 2b están evaluando biológicos de precisión en diversas manifestaciones de la SSc. El anifrolumab, ya aprobado en el lupus, actúa sobre el receptor del interferón tipo I corriente arriba tanto de la autoinmunidad como de la fibrosis (NCT05925803). El belimumab se está ensayando en la SSc-EPI mediante la inhibición de BAFF (NCT05878717). El ensayo de plataforma CONQUEST (NCT06195072) evalúa simultáneamente el nerandomilast (inhibidor de PDE4B, anteriormente eficaz en la fibrosis pulmonar idiopática) y el amlitelimab (anti-ligando OX40, eficaz en la dermatitis atópica) en la SSc-EPI activa temprana. MT-7117, un agonista del receptor de melanocortina, actúa sobre vías tanto inflamatorias como fibróticas. Los inhibidores de FcRn, que reducen los autoanticuerpos IgG patogénicos, y el avenciguat, un activador de la guanilato ciclasa soluble evaluado en el estudio VITALISScE, amplían aún más el arsenal terapéutico en desarrollo. El telitacicept, un inhibidor dual de BLyS/APRIL, está siendo investigado en la SSc difusa temprana.

La integración de biomarcadores está permitiendo cada vez más una estratificación del riesgo personalizada. Los marcadores séricos KL-6, SP-D y CCL18 se correlacionan con la gravedad de la EPI; CXCL4 y endostatina señalan el riesgo vascular, incluidas la HAP y las úlceras digitales; las firmas de expresión génica en biopsia cutánea identifican endotipos inflamatorios frente a fibroproliferativos que pueden predecir la respuesta a los biológicos; y los nuevos autoanticuerpos como el anti-ETAR y el anti-AT1R refinan la predicción de la crisis renal y la HAP. Estas herramientas, combinadas con la diana terapéutica de precisión, representan un cambio fundamental en el paradigma: del manejo de los síntomas hacia la modificación temprana de la enfermedad impulsada por sus mecanismos en la SSc.