# 75 Años de Medicina Sublingual: Lo Que la Administración Sublingual Puede Lograr
Una revisión histórica exhaustiva rastrea cómo la administración de fármacos por vía sublingual y bucal evolucionó desde los esteroides hasta las nanopartículas, eludiendo el metabolismo de primer paso.
Resumen
Esta revisión del University of Tennessee Health Science Center traza 75 años de investigación sobre la administración de fármacos por vía sublingual y bucal, desde los primeros experimentos con esteroides y heparina en la década de 1950 hasta las actuales tecnologías de nanopartículas y películas mucoadhesivas. Los autores identifican cuatro fases de crecimiento diferenciadas en la literatura científica, catalogando cómo fármacos como la nitroglicerina, nifedipina, buprenorfina y fentanyl fueron desarrollados para la administración a través de la mucosa oral con el fin de eludir el metabolismo hepático y lograr un inicio de acción más rápido. Entre las innovaciones más recientes se encuentran los sistemas mucoadhesivos multicapa, las películas de disolución rápida para uso pediátrico, la administración de inmunoterapia, cannabinoides, antipsicóticos y sprays de vitamina D3 bucal. La revisión destaca tanto el potencial como los desafíos persistentes de esta vía de administración, entre ellos la superficie de absorción limitada, el arrastre por la saliva y la degradación enzimática.
Resumen detallado
La administración sublingual y bucal de fármacos ocupa un nicho farmacológico singular: los fármacos colocados bajo la lengua o contra la mejilla se absorben directamente en la rica red vascular de la mucosa oral, incorporándose a la circulación sistémica sin pasar por el tracto gastrointestinal ni someterse al metabolismo hepático de primer paso. Esta revisión de Bahraminejad y Almoazen, de la University of Tennessee Health Science Center, ofrece un exhaustivo análisis bibliométrico y científico de este campo desde 1950 hasta 2025, identificando cuatro fases diferenciadas de crecimiento en las publicaciones mediante PubMed como fuente de datos principal, complementada con Scopus, Web of Science y documentos regulatorios de la FDA, la EMA y la OMS.
La primera fase (1950–1982) se caracterizó por intentos exploratorios en gran medida fallidos. La heparina sublingual fracasó por su absorción poco fiable a través de 30–40 capas celulares necesarias para alcanzar la vasculatura de la lámina propia. La alfa-amilasa bucal como antiinflamatorio fue abandonada debido al gran tamaño de la molécula y su permeabilidad mucosal insignificante. La cinética de absorción del propranolol por vía sublingual mostró cinética de primer orden, pero con una variabilidad considerable entre sujetos. Estos fracasos fueron aleccionadores, pues revelaron los requisitos fisicoquímicos fundamentales —bajo peso molecular, lipofilia adecuada y estabilidad en el entorno oral— que guiarían el desarrollo futuro.
La fase de crecimiento exploratorio (1983–1993) aportó los primeros grandes éxitos clínicos del campo. La nitroglicerina sublingual y bucal se convirtió en un pilar del tratamiento de la angina, y la NTG bucal (Susadrin) ofreció liberación sostenida durante varias horas pese a su eventual fracaso comercial. La nifedipina sublingual demostró una eficacia de aproximadamente el 98% para alcanzar la presión arterial objetivo en urgencias hipertensivas, mientras que el captopril sublingual presentó un tiempo hasta la concentración máxima más corto que la administración oral. El verapamilo bucal, pese a una biodisponibilidad oral de solo el 10–20%, alcanzó perfiles farmacocinéticos similares a los de la administración intravenosa. La investigación sobre opioides se intensificó cuando los clínicos buscaron alternativas a las inyecciones para el dolor oncológico; la buprenorfina y el fentanilo surgieron como candidatos prometedores por su elevada lipofilia y su favorable absorción mucosal en condiciones de pH alcalino.
La fase de diversificación y descubrimiento (1994–2009) introdujo pequeñas moléculas para el trastorno por consumo de opioides, amplió los estudios farmacocinéticos en modelos animales y fue testigo de las primeras aprobaciones relevantes de la FDA en este ámbito. Los potenciadores de penetración —entre ellos ácidos grasos, sales biliares y surfactantes— se estudiaron de forma sistemática para superar la barrera mucosal lipofílica en el caso de péptidos y hormonas. Se demostró que los coeficientes de permeabilidad de péptidos como la hormona liberadora de tirotropina y la desmopresina eran significativamente inferiores a los de las pequeñas moléculas lipofílicas, lo que cuantificó el desafío existente. Los parches mucoadhesivos y los comprimidos de liberación controlada capaces de administrar hormonas durante 6–12 horas emergieron como soluciones prácticas al problema del arrastre salival.
La fase de innovación e integración (2010–2025) representa la era tecnológicamente más avanzada. Los sistemas basados en nanopartículas, las películas mucoadhesivas multicapa y las formulaciones pediátricas de disolución rápida han ampliado considerablemente el espectro terapéutico. Los productos aprobados por la FDA incluyen actualmente nuevas formulaciones de fentanilo para el dolor irruptivo oncológico, productos de diazepam nasal y bucal para el tratamiento de rescate en crisis epilépticas, buprenorfina sublingual para el trastorno por consumo de opioides y sprays bucales de vitamina D3. La administración de inmunoterapia y vacunas a través de la mucosa oral representa una aplicación de frontera. La revisión señala que el tejido sublingual no queratinizado de la mucosa oral es más permeable que el tejido bucal, lo que lo hace preferible para fármacos de acción rápida, mientras que la mucosa bucal, relativamente inmóvil, se adapta mejor a los sistemas mucoadhesivos de liberación sostenida.
Desde el punto de vista clínico, la revisión subraya que los fármacos candidatos más adecuados para esta vía comparten propiedades esenciales: peso molecular inferior a aproximadamente 500 Da, lipofilia adecuada (log P 1–3), estabilidad al pH oral y baja susceptibilidad enzimática. Los retos persistentes incluyen la pequeña superficie de absorción disponible, la dilución y el aclaramiento continuos por la saliva, las molestias en el paciente derivadas de los dispositivos de retención prolongada y la inadecuación de esta vía para pacientes con deterioro cognitivo o en estado de coma. Los autores concluyen que la administración sublingual y bucal representa una alternativa clínicamente relevante y en crecimiento frente a las vías oral y parenteral, con especial pertinencia para fármacos que requieren inicio de acción rápido, evasión del primer paso o bypass gastrointestinal.
Hallazgos clave
- Sublingual nifedipine achieved approximately 98% efficacy in reaching target blood pressure in hypertensive emergencies, rivaling parenteral approaches without continuous hemodynamic monitoring
- Oral verapamil has only 10–20% systemic bioavailability due to first-pass metabolism; buccal administration produced pharmacokinetic profiles closely resembling intravenous administration
- Sublingual captopril provided faster time to peak concentration and more rapid blood pressure reduction than oral administration, where peak effect is delayed 1–2 hours
- Peptide permeability coefficients (e.g., TRH, desmopressin) across buccal tissue were significantly lower than those of small lipophilic molecules, quantifying the barrier challenge for biologics
- Buccal heparin delivery was abandoned after studies showed it required drug to cross 30–40 cellular layers to reach lamina propria vasculature, yielding unreliable absorption and inconsistent anticoagulation
- Mucoadhesive patches and controlled-release buccal tablets demonstrated hormone delivery sustained over 6–12 hours, enabling patient compliance for hormones with short half-lives
- Four distinct publication growth phases were identified via PubMed bibliometric analysis from 1950–2025, with the steepest growth occurring in the innovation phase (2010–2025) driven by nanoparticles, pediatric films, and FDA approvals
Metodología
Se trata de una revisión narrativa y bibliométrica que utiliza PubMed como fuente principal, con seguimiento de los recuentos anuales de publicaciones desde 1950 hasta 2025 mediante la consulta de búsqueda «sublingual and buccal». Las fuentes complementarias incluyeron Scopus, Web of Science, ScienceDirect y documentos regulatorios de la FDA, la EMA y la OMS. Los criterios de inclusión se limitaron a publicaciones revisadas por pares y listados regulatorios (Orange Book) relativos a tecnologías de formulación, aplicaciones terapéuticas y anatomía de la mucosa oral. No se realizó ninguna agrupación estadística de tipo metaanalítico; la revisión es de carácter cualitativo e histórico.
Limitaciones del estudio
Al tratarse de una revisión narrativa sin metaanálisis sistemático ni metodología PRISMA, el artículo está sujeto a sesgos de selección en cuanto a los estudios que se enfatizan. El análisis bibliométrico se basa exclusivamente en el recuento de publicaciones en PubMed como indicador del crecimiento del campo, lo que puede no capturar toda la literatura relevante. No se declararon conflictos de interés y el estudio no recibió financiación externa, aunque la revisión no aborda el sesgo de publicación dentro de los estudios primarios citados.
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