86 Fármacos contra el Cáncer Mapeados frente a 758 Cinasas Abre Nuevas Posibilidades de Reposicionamiento
Un estudio de referencia sobre inhibidores de quinasas aprobados revela que el 94% de las mutaciones cancerosas ya son tratables — y descubre nuevos usos sorprendentes para fármacos existentes.
Resumen
Investigadores del Fred Hutchinson Cancer Center evaluaron sistemáticamente 86 fármacos bloqueadores de quinasas aprobados frente a 758 proteínas quinasas, incluidas cientos de variantes mutantes causantes de cáncer. El estudio amplió considerablemente el número de quinasas que pueden ser diana de los fármacos existentes, de 89 a 235. De manera destacada, el 94% de las mutaciones conductoras de cáncer conocidas y el 97% de las fusiones génicas del conjunto de datos fueron inhibidas por al menos un fármaco ya aprobado. El equipo también validó varios emparejamientos inesperados entre fármacos y dianas: un fármaco contra el cáncer de pulmón mostró potencial frente al cáncer de páncreas, otro frente al glioblastoma, y un tercero podría superar la resistencia farmacológica en ciertos tumores. Se publicó una herramienta web gratuita llamada KIRHub para que clínicos e investigadores puedan explorar el conjunto de datos completo y orientar las decisiones de tratamiento oncológico de precisión.
Resumen detallado
Las proteínas quinasas —enzimas que regulan prácticamente todos los aspectos de la señalización celular— se encuentran entre los blancos terapéuticos más importantes en oncología. Más de 100 inhibidores de quinasas han sido aprobados por los reguladores hasta la fecha, aunque la mayoría fueron desarrollados para indicaciones específicas y limitadas. Una pregunta fundamental en oncología es si estos fármacos podrían reposicionarse para tratar cánceres impulsados por mutaciones diferentes pero relacionadas.
Para responder a esto, investigadores del Fred Hutchinson Cancer Center y Reaction Biology llevaron a cabo el perfil bioquímico más exhaustivo de inhibidores de quinasas aprobados realizado hasta la fecha. Evaluaron 86 de los aproximadamente 100 inhibidores de quinasas aprobados frente a un panel de 758 quinasas —incluyendo 409 quinasas de tipo silvestre (normales) y 349 variantes oncogénicas (causantes de cáncer), abarcando mutaciones puntuales y fusiones génicas.
Los resultados fueron notables. El número de quinasas consideradas susceptibles de intervención farmacológica con los fármacos aprobados existentes saltó de 89 a 235, lo que más que duplica el panorama terapéutico. El noventa y cuatro por ciento de las mutaciones oncogénicas y el 97% de las fusiones génicas del conjunto de datos fueron inhibidas por al menos un fármaco aprobado existente, lo que sugiere que muchos pacientes con mutaciones raras o resistentes al tratamiento podrían contar ya con una opción terapéutica viable.
El equipo validó experimentalmente varios hallazgos de reposicionamiento. Se descubrió que tepotinib, aprobado para el cáncer de pulmón, actúa sobre la vía IRAK1/4-colesterol en el glioblastoma. Brigatinib, otro fármaco para el cáncer de pulmón, mostró actividad frente a la vía MARK2/3-Hippo en el cáncer de páncreas. Gilteritinib, utilizado en leucemia, demostró la capacidad de superar la resistencia farmacológica y la metástasis inducidas por mutaciones en MET.
Para que estos hallazgos sean aplicables en la práctica, los investigadores lanzaron KIRHub, una herramienta gratuita basada en web que permite a clínicos y científicos consultar datos sobre inhibidores de quinasas tanto de tipo silvestre como mutantes. Entre las advertencias cabe señalar que los ensayos bioquímicos no replican completamente las condiciones celulares o in vivo, y que la validación clínica de los candidatos al reposicionamiento requerirá ensayos adicionales.
Hallazgos clave
- Druggable kinases expanded from 89 to 235 using only already-approved drugs.
- 94% of cancer-driving mutations are inhibited by at least one existing approved drug.
- Tepotinib shows new activity against IRAK1/4-cholesterol pathway in glioblastoma.
- Brigatinib targets MARK2/3-Hippo pathway, suggesting utility in pancreatic cancer.
- Gilteritinib can overcome MET mutation-driven drug resistance and tumor metastasis.
Metodología
El estudio utilizó un ensayo bioquímico de cinasas para perfilar 86 inhibidores de cinasas aprobados frente a 758 cinasas, entre ellas 409 de tipo salvaje y 349 variantes oncogénicas (mutaciones puntuales y fusiones). Los hallazgos clave de reposicionamiento fueron validados experimentalmente en modelos de cáncer relevantes. Se desarrolló una herramienta web complementaria, KIRHub, para permitir la exploración abierta del conjunto de datos completo.
Limitaciones del estudio
Este resumen se basa únicamente en el resumen del artículo, ya que el texto completo no está disponible en acceso abierto. Los ensayos bioquímicos de quinasas miden la unión directa y la inhibición, pero no capturan la farmacocinética celular, la toxicidad fuera del objetivo ni la eficacia in vivo. Los candidatos identificados para reposicionamiento de fármacos requerirán validación clínica antes de su uso en pacientes.
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