El envejecimiento biológico acelerado vincula los estilos de vida poco saludables con el riesgo de cáncer colorrectal
Un amplio estudio del UK Biobank revela que el envejecimiento biológico media hasta el 27% del riesgo de cáncer colorrectal asociado al estilo de vida, con cambios en la metilación del DNA en 15 sitios CpG como mecanismos clave.
Resumen
Los investigadores analizaron a 322.640 participantes del UK Biobank para examinar cómo el envejecimiento biológico conecta los estilos de vida poco saludables con el cáncer colorrectal (CCR). Las medidas de envejecimiento acelerado —en particular la aceleración de PhenoAge y la puntuación de desregulación homeostática— se asociaron con un mayor riesgo de CCR, especialmente de CCR de aparición temprana. El envejecimiento biológico medió hasta el 27% del efecto perjudicial de los estilos de vida poco saludables sobre el CCR. Mediante aleatorización mendeliana, el reloj epigenético de envejecimiento GrimAge se vinculó genéticamente con un mayor riesgo de CCR. Un análisis de aleatorización mendeliana en tres etapas identificó 15 sitios CpG relacionados con el envejecimiento y cuatro genes clave (TNF, BICC1, NCF2, DIP2B), cuya metilación y expresión alteradas contribuyen a explicar cómo el envejecimiento impulsa el desarrollo del CCR. La adherencia a un estilo de vida saludable podría retrasar el envejecimiento biológico y reducir el riesgo de CCR.
Resumen detallado
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en el mundo y, aunque el envejecimiento cronológico es un factor de riesgo bien conocido, la variación individual en el envejecimiento biológico podría explicar mejor la susceptibilidad al cáncer. Los investigadores se propusieron determinar si el envejecimiento biológico acelerado media la relación entre los estilos de vida poco saludables y el CCR, e identificar los mecanismos moleculares implicados.
Utilizando 322.640 participantes del UK Biobank (5.448 casos incidentes de CCR; 317.192 controles), el equipo midió cinco indicadores de envejecimiento biológico: longitud de los telómeros leucocitarios (LTL), aceleración de PhenoAge, aceleración de la edad biológica según el método Klemera-Doubal (KDM-BA), puntuación de desregulación homeostática (HD) y fenotipo de fragilidad. Se aplicaron modelos de regresión de Cox para evaluar las asociaciones con el CCR en general y con subgrupos que incluían el CCR de inicio temprano (EOCRC, diagnosticado antes de los 50 años) y el CCR de inicio tardío (LOCRC). Los análisis de mediación cuantificaron qué proporción de la asociación entre estilo de vida y CCR era explicada por el envejecimiento biológico.
La aceleración de PhenoAge y la puntuación HD se asociaron positivamente con el riesgo de CCR. Cabe destacar que las asociaciones fueron considerablemente más fuertes para el EOCRC que para el LOCRC: los cocientes de riesgo fueron 1,29 (IC 95%: 1,07–1,55) y 1,35 (1,08–1,69) para la aceleración de PhenoAge y la puntuación HD en el EOCRC, frente a 1,06 (1,03–1,09) y 1,05 (1,02–1,08) en el LOCRC. El envejecimiento biológico acelerado medió entre el 0,18% y el 27,00% de los efectos adversos de los componentes del estilo de vida poco saludable —incluyendo el tabaquismo, el consumo de alcohol, la dieta poco saludable y la inactividad física— sobre el riesgo de CCR.
Los análisis de aleatorización mendeliana desde una perspectiva epigenética mostraron que la aceleración de DNAm GrimAge determinada genéticamente se asoció positivamente con el riesgo de CCR. Un análisis adicional de aleatorización mendeliana en tres pasos combinado con análisis de colocalización identificó 15 sitios CpG relacionados con el envejecimiento y significativamente asociados con el CCR. Se destacaron cuatro genes: TNF, BICC1, NCF2 y DIP2B. La menor expresión de TNF, NCF2 y DIP2B medió el efecto adverso de la metilación en sitios CpG específicos sobre el riesgo de CCR, mientras que la mayor expresión de BICC1 medió el efecto de la metilación en otros cuatro sitios CpG. Estos hallazgos apuntan a la desregulación inmunitaria y la señalización inflamatoria como vías biológicas plausibles que vinculan el envejecimiento con el CCR.
El estudio sugiere que los hábitos de vida saludables —evitar el tabaco, limitar el alcohol, mantener una dieta saludable y hacer ejercicio de forma adecuada— pueden reducir el riesgo de CCR en parte al desacelerar el envejecimiento biológico. La identificación de sitios CpG específicos y sus genes diana podría abrir nuevas direcciones para la intervención terapéutica y el desarrollo de biomarcadores en la prevención y el tratamiento del CCR.
Hallazgos clave
- PhenoAge acceleration raised early-onset CRC risk by 29% (HR 1.29) vs. only 6% for late-onset CRC.
- Accelerated biological aging mediated 0.18%–27% of the CRC risk attributable to unhealthy lifestyles.
- Genetically determined DNAm GrimAge acceleration was causally linked to higher CRC risk via Mendelian randomization.
- 15 aging-related CpG sites were associated with CRC risk, implicating altered methylation as a mechanistic bridge.
- Four genes—TNF, BICC1, NCF2, DIP2B—mediated CpG-methylation effects on CRC through altered expression.
Metodología
Un estudio de cohorte longitudinal con 322.640 participantes del UK Biobank utilizó regresión de Cox para evaluar cinco medidas de envejecimiento biológico frente a la incidencia de cáncer colorrectal (CRC), con análisis de mediación para factores de estilo de vida. Se aplicó aleatorización mendeliana para evaluar los relojes de envejecimiento epigenético y el riesgo de CRC, seguida de un análisis de aleatorización mendeliana en tres pasos y de colocalización bayesiana que vincula la metilación de CpG relacionada con el envejecimiento a la expresión génica y el CRC.
Limitaciones del estudio
La cohorte se restringió a participantes blancos del UK Biobank, lo que limita la generalización a otras etnias. Las medidas de envejecimiento biológico se evaluaron en un único punto temporal de referencia, lo que podría pasar por alto cambios dinámicos a lo largo del tiempo. Las proporciones de mediación fueron relativamente modestas para la mayoría de las vías estilo de vida-envejecimiento-CCR, lo que indica que otros mecanismos también contribuyen de manera sustancial.
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