Pérdida relacionada con la edad de macrófagos asociados a nervios impulsa la inflamación del tejido adiposo

La inflamación crónica de bajo grado —conocida como «inflammaging»— es una característica distintiva del envejecimiento y un motor de las enfermedades relacionadas con la edad. El tejido adiposo visceral (TAV) es una fuente principal de esta inflamación, y los macrófagos del tejido adiposo (MTA) son actores centrales en este proceso. Sin embargo, hasta ahora se desconocían con precisión las identidades moleculares de los distintos subgrupos de MTA y cómo estos cambian a lo largo de la vida, en parte porque los métodos estándar de aislamiento no permiten distinguir los macrófagos verdaderamente residentes en el tejido de las células inmunitarias circulantes atrapadas en la densa vasculatura del tejido.

Este estudio empleó el marcaje intravascular (iv) con anticuerpos para excluir las células mieloides circulantes, lo que permitió aislar de forma precisa los macrófagos F4/80+CD11b+ genuinamente residentes en el TAV de ratones jóvenes (2 meses) y envejecidos (22 meses), tanto machos como hembras. La secuenciación de RNA en bloque confirmó que las poblaciones de macrófagos residentes y circulantes son transcripcionalmente distintas: las células residentes regulan al alza genes de presentación de antígenos y de matriz extracelular, mientras que las circulantes conservan firmas de migración transendotelial. La secuenciación de RNA de célula única de casi 15.000 macrófagos residentes reveló 13 grupos biológicamente significativos, entre ellos macrófagos asociados a la vasculatura (MAV), macrófagos asociados a lípidos (LAMs), macrófagos asociados a interferón (IAMs), macrófagos asociados a nervios (NAMs) y un subgrupo de macrófagos asociados al envejecimiento (AAMs) CD38+, de reciente descripción, que apareció exclusivamente en animales envejecidos.

Los cambios más llamativos relacionados con la edad incluyeron el agotamiento de los MAV, la expansión de los LAMs y la aparición de los AAMs con un perfil transcripcional proinflamatorio. De manera destacada, los NAMs CD169+CD11c−, enriquecidos en las proximidades de las fibras nerviosas simpáticas del tejido adiposo, disminuyeron de forma considerable con la edad. Para evaluar la función de los NAMs, el equipo utilizó ratones transgénicos CD169-DTR con el fin de deplecionar selectivamente las células CD169+. La deplección en ratones envejecidos provocó un aumento marcado en la producción de citocinas inflamatorias y una alteración de la lipólisis en respuesta a la estimulación adrenérgica, lo que indica resistencia a las catecolaminas. Esto sugiere que los NAMs normalmente degradan el exceso de catecolaminas cerca de las terminales nerviosas, previniendo la desensibilización inducida por sobreestimulación y preservando la capacidad de movilización de grasa.

El estudio también reveló diferencias entre sexos en la composición de los MTA, con algunos subgrupos que mostraban una abundancia sesgada según el sexo, y demostró que la disminución de los NAMs es una característica conservada del envejecimiento, y no un artefacto de alguna condición experimental específica. La validación ortogonal mediante citometría de flujo multiparamétrica confirmó los hallazgos de la secuenciación de célula única, lo que refuerza la confianza en las identidades de los subgrupos.

Estos hallazgos posicionan a los NAMs como un subgrupo de macrófagos especializado y funcionalmente crítico que conecta la regulación neuroinmune y metabólica en el tejido adiposo. Su pérdida relacionada con la edad podría ser un mecanismo clave por el cual el tejido adiposo pasa de un estado homeostático a un estado inflamatorio durante el envejecimiento, contribuyendo a la disfunción metabólica y al inflammaging sistémico.