El envejecimiento y la dieta occidental se alían para sabotear la señalización de la hormona tiroidea en el hígado

La disfunción metabólica asociada a la enfermedad hepática esteatósica (MASLD, por sus siglas en inglés) — anteriormente conocida como enfermedad de hígado graso no alcohólico — afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo y se agrava drásticamente con la edad. A pesar de ello, los mecanismos biológicos que vinculan el envejecimiento con el deterioro hepático acelerado han permanecido poco comprendidos. Este estudio se centra en un factor anteriormente subestimado: la alteración de la señalización de la hormona tiroidea dentro del propio hígado.

Los investigadores compararon ratones jóvenes (de 18 a 24 semanas) y viejos (de 108 a 120 semanas) alimentados con una dieta normal o con una dieta occidental rica en grasas y fructosa durante 8 semanas. Se midieron la histología hepática, los marcadores metabólicos, la inflamación, la fibrosis y, de manera fundamental, la actividad de las enzimas (desyodinasas) que activan o inactivan la hormona tiroidea dentro de las células hepáticas.

Los resultados fueron contundentes. El envejecimiento por sí solo redujo la actividad de Dio1, la enzima que convierte la T4 inactiva en T3 activa, disminuyendo la disponibilidad intrahepática de hormona tiroidea. La dieta occidental agravó aún más esta situación al alterar de forma independiente Dio3, la enzima que degrada la T3. En conjunto, el envejecimiento y la dieta depleccionaron de manera sinérgica la T3 activa en el hígado, amplificando la inflamación y la fibrosis más allá de lo que cada factor causaba por separado. Estos hallazgos se replicaron en un modelo celular de hepatocitos senescentes.

Quizás el hallazgo de mayor relevancia clínica sea el comportamiento de resmetirom — un fármaco tireomiméticoaprobado por la FDA — en este contexto. En células hepáticas senescentes, resmetirom redujo los marcadores característicos del envejecimiento celular, incluyendo el fenotipo secretor inflamatorio (SASP), la activación del inflamasoma y el estrés del retículo endoplásmico, al tiempo que activó la autofagia. Esto sugiere que el fármaco podría tener utilidad terapéutica más allá de su indicación aprobada.

Para los clínicos y las personas enfocadas en la longevidad, este estudio pone de relieve que el estado de la hormona tiroidea en el hígado — y no solo los niveles tiroideos sistémicos — puede ser un factor determinante pero subestimado de la enfermedad hepática relacionada con el envejecimiento. La sinergia entre el envejecimiento y el estrés dietético subraya la urgencia de la intervención dietética en adultos mayores con riesgo de MASLD.