El cerebro envejecido construye una armadura de PNN en el hipocampo mientras el estriado permanece inflamado

La edad es el principal factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson; sin embargo, la mayoría de los modelos de enfermedad no contemplan los efectos del envejecimiento normal por sí solo. Investigadores de la Universidad de Georgetown se propusieron caracterizar cómo el envejecimiento saludable transforma el entorno inmunitario del cerebro y el andamiaje extracelular especializado conocido como redes perineuronales (PNNs, por sus siglas en inglés) —estructuras en forma de retícula que envuelven a las interneuronas de parvalbúmina (PV) de disparo rápido y son fundamentales para regular la plasticidad de los circuitos neurales y proteger a las neuronas del estrés oxidativo.

El estudio comparó ratones macho C57BL/6J jóvenes (de 4 meses de edad) y envejecidos (de 22 meses de edad) mediante medidas conductuales, histológicas y moleculares en el hipocampo y el estriado dorsal —dos regiones clave para la memoria y la función motora, respectivamente—. Los ratones envejecidos mostraron déficits significativos en la memoria espacial dependiente del hipocampo en el laberinto de Barnes, con mayor latencia para localizar el orificio de escape y menor uso de estrategias de búsqueda directa, sin diferencias en la locomoción ni en el comportamiento de tipo ansioso en las pruebas de campo abierto o laberinto en T. Esto sugiere que los déficits eran específicamente cognitivos y no motores.

En el hipocampo, el envejecimiento produjo un aumento marcado en la densidad de las PNNs. En concreto, la subregión CA2 mostró la mayor acumulación, con proporciones más elevadas tanto de PNNs positivas para WFA como positivas para agrecano en los animales envejecidos. Esta acumulación es relevante porque se considera que el exceso de PNNs restringe la plasticidad sináptica —la base celular del aprendizaje y la memoria—. En contraste, la homeostasis de las PNNs se mantuvo en gran medida en el estriado dorsal de los animales envejecidos, lo que indica que la regulación de las PNNs no es un proceso uniforme en todo el cerebro, sino que está determinado regionalmente.

Los datos de activación microglial revelaron un patrón complementario pero diferenciado. La microglía estriatal envejecida mostró características morfológicas de activación: cuerpos celulares significativamente más grandes, menor complejidad de ramificación en el análisis de Sholl y menos puntos terminales de los procesos —todo ello consistente con una transición desde un estado ramificado de vigilancia hacia un fenotipo activado y reactivo—. El análisis de expresión génica confirmó la regulación al alza de marcadores de activación microglial, incluidos Iba1, TREM2 y CD68 en el estriado envejecido. Los genes del sistema del complemento y las metaloproteasas de matriz (MMPs) también mostraron cambios con patrones específicos según la región y la edad, y la desregulación de las MMPs podría contribuir a la remodelación alterada de las PNNs.

Los autores proponen que la acumulación de PNNs en el hipocampo y la neuroinflamación concurrente deterioran conjuntamente la plasticidad de los circuitos de interneuronas PV, contribuyendo a los déficits de memoria observados. En el estriado, la integridad mantenida de las PNNs junto con la activación microglial elevada podría representar un estado de alerta temprana —inflamación sin alteración estructural de la matriz extracelular todavía manifiesta— posiblemente relevante para los estadios prodrómicos de la enfermedad de Parkinson. Una advertencia importante es que el estudio utilizó únicamente ratones macho (N=5 por grupo), lo que limita su generalizabilidad. No obstante, los hallazgos subrayan que el inflammaging afecta a distintas regiones cerebrales a través de vías mecanísticamente diferentes, y que cualquier intervención terapéutica dirigida a la regulación de las PNNs o a la neuroinflamación debe tener en cuenta la especificidad regional, en lugar de aplicar un enfoque único y universal.