Gen de envejecimiento Chil4 hallado como esencial para la renovación de neuronas olfativas a lo largo de toda la vida

El epitelio olfativo (OE) es uno de los pocos tejidos del cuerpo mamífero capaces de renovación neuronal autónoma a lo largo de toda la vida, apoyándose en las células basales globosas (GBCs) para generar continuamente nuevas neuronas sensoriales olfativas (OSNs). Esta capacidad regenerativa disminuye con la edad, contribuyendo a la bien documentada pérdida del olfato en adultos mayores. Comprender los factores moleculares de este declive es, por tanto, fundamental para desarrollar intervenciones contra la disfunción olfativa relacionada con la edad.

Este estudio de la Universidad de Fudan se centró en Chitinase-like 4 (Chil4), un miembro de la familia 18 de las glicósido hidrolasas, previamente vinculado a la reparación tisular y la regulación inmunitaria. Mediante conjuntos de datos transcriptómicos públicos y modelos experimentales de ratones envejecidos, los autores establecieron en primer lugar que la expresión de Chil4 está significativamente sobreexpresada en el OE envejecido, particularmente en las células sustentaculares (de soporte). Esta sobreexpresión asociada al envejecimiento motivó la investigación sobre lo que ocurre cuando Chil4 se pierde.

Los ratones knockout de Chil4 (Chil4−/−) fueron analizados mediante secuenciación de RNA en células individuales (scRNA-seq), inmunofluorescencia y citometría de flujo. Los animales knockout mostraron una reducción marcada en el número de GBCs y una disminución correspondiente en las OSNs inmaduras (iOSNs). El análisis del ciclo celular reveló que las GBCs de los ratones Chil4−/− se acumulan en la fase G2/M, con expresión aberrante de reguladores clave que incluyen Cdk1, Ccna2 y Birc5, lo que indica una progresión deficiente del ciclo celular. Un hallazgo especialmente novedoso fue la identificación y pérdida de un subgrupo distinto de iOSNs —denominado iOSN_CeStLNq— caracterizado por la coexpresión de GAP43, Cebpb, Nqo1 y niveles bajos del marcador de OSNs maduras Stoml3. Esta subpoblación parece representar un estado de transición entre neuronas inmaduras y maduras, y su depleción selectiva en los knockouts de Chil4 sugiere que Chil4 es necesario para este paso crítico de maduración neuronal.

Más allá de la neurogénesis, la deleción de Chil4 desencadenó activación inflamatoria en células microgliales Iba1+ presentes en el OE, con sobreexpresión de marcadores proinflamatorios que incluyen H2-Ab1, C3 y Ccl11. Esta respuesta neuroinflamatoria refleja patrones observados en contextos de envejecimiento y neurodegeneración, lo que sugiere un mecanismo potencial que vincula la pérdida de Chil4 con el deterioro más amplio del OE asociado a la edad. Los organoides olfativos envejecidos con silenciamiento de Chil4 también mostraron una producción reducida de neuronas maduras, lo que refuerza los hallazgos in vivo en un sistema más trasladable a la práctica clínica.

En conjunto, el estudio establece a Chil4 como un regulador previamente no reconocido de la homeostasis del OE, que actúa a través de al menos tres mecanismos: el apoyo a la proliferación de GBCs, la habilitación de un estado de transición en la maduración neuronal y la supresión de la neuroinflamación. Estos hallazgos abren nuevas vías para comprender y potencialmente tratar la pérdida olfativa relacionada con la edad, aunque la traducción a la biología humana requiere validación adicional.