Fármaco Diseñado por IA Muestra Mejoras en la Función Pulmonar en Ensayo sobre Fibrosis Pulmonar Idiopática
Rentosertib, un inhibidor de TNIK de primera clase creado mediante inteligencia artificial generativa, mejoró la capacidad vital forzada en pacientes con FPI en un ensayo clínico de fase 2a.
Resumen
Rentosertib (ISM001-055), un inhibidor de molécula pequeña de TNIK descubierto y diseñado mediante IA generativa por Insilico Medicine, completó un ensayo de fase 2a aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 71 pacientes con FPI distribuidos en 16 centros de China. Los pacientes recibieron 30 mg una vez al día, 30 mg dos veces al día, 60 mg una vez al día o placebo durante 12 semanas. Se cumplió el criterio de valoración primario de seguridad, con tasas de eventos adversos comparables entre todos los grupos. De manera relevante, el grupo de 60 mg una vez al día mostró un incremento medio de la FVC de +98,4 ml frente a un descenso de −20,3 ml en el grupo placebo, una señal clínicamente significativa. El ensayo representa un hito como una de las primeras moléculas generadas por IA en demostrar señales de eficacia en un ensayo clínico controlado en humanos, con un recorrido completo desde el descubrimiento de la diana hasta la fase 2a culminado en aproximadamente cuatro años.
Resumen detallado
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar relacionada con la edad, de progresión inexorable, con una supervivencia mediana de apenas 2 a 4 años tras el diagnóstico. Los fármacos actuales de referencia —nintedanib y pirfenidone— frenan el deterioro, pero no restauran la función pulmonar ni mejoran la supervivencia de forma significativa, lo que subraya la urgente necesidad de nuevos enfoques terapéuticos.
Investigadores de Insilico Medicine emplearon plataformas de IA generativa para identificar TNIK (Traf2- and Nck-interacting kinase) como una diana novedosa y de primera en su clase para la fibrosis pulmonar idiopática, y posteriormente diseñaron rentosertib, un potente inhibidor de molécula pequeña de TNIK, completamente de novo. La nominación del candidato preclínico tardó apenas 18 meses, y las pruebas de fase 0/1 se completaron en 30 meses desde el inicio del descubrimiento de la diana —un ritmo muy superior al de los procesos convencionales de desarrollo de fármacos, cuyo promedio es de 10 a 15 años y entre 2 y 3 mil millones de dólares.
En este ensayo de fase 2a (NCT05938920), 71 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática confirmada fueron aleatorizados en 16 centros médicos chinos para recibir 30 mg QD (n=18), 30 mg BID (n=18), 60 mg QD (n=18) o placebo (n=17) durante 12 semanas. El criterio de valoración primario —porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso emergente del tratamiento— fue del 72,2%, 83,3%, 83,3% y 70,6%, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron escasos en todos los grupos; los eventos más frecuentes que condujeron a la discontinuación fueron elevaciones de enzimas hepáticas y diarrea.
En cuanto a los criterios de valoración secundarios, el grupo de 60 mg QD mostró un cambio medio en la FVC de +98,4 ml (IC 95%: 10,9 a 185,9) frente a −20,3 ml (IC 95%: −116,1 a 75,6) en el grupo placebo —una diferencia de aproximadamente 118 ml que alcanzó significación estadística y clínica. También se evaluaron otras medidas secundarias, incluidas DLCO, FEV1, distancia recorrida en 6 minutos, puntuaciones del Leicester Cough Questionnaire y tasas de exacerbaciones agudas de la fibrosis pulmonar idiopática, junto con un perfil farmacocinético detallado. Los parámetros farmacocinéticos (Cmax, Ctrough, tmax, AUC, t1/2) respaldaron una exposición proporcional a la dosis en todos los regímenes.
Estos resultados establecen que rentosertib es seguro y bien tolerado en todas las dosis evaluadas, y aportan la primera evidencia clínica en humanos de que la inhibición de TNIK puede generar beneficios funcionales significativos en la fibrosis pulmonar idiopática. Los autores abogan por ensayos de fase 3 de mayor tamaño y duración para confirmar estos hallazgos. Cabe destacar que este estudio representa una de las lecturas clínicas más avanzadas para un fármaco candidato generado íntegramente por IA, lo que podría validar la IA generativa como una fuerza transformadora en el descubrimiento de fármacos.
Hallazgos clave
- 60 mg QD rentosertib produced a mean FVC increase of +98.4 ml vs −20.3 ml decline in placebo over 12 weeks.
- Adverse event rates were similar across all arms (~70–83%), with no new safety signals identified.
- AI-driven target discovery and drug design compressed the timeline from target ID to phase 2a to roughly 4 years.
- TNIK is confirmed as a viable first-in-class antifibrotic target validated in a human clinical trial.
- Liver enzyme elevations and diarrhea were the most common reasons for treatment discontinuation.
Metodología
Ensayo multicéntrico de fase 2a, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 16 centros de China, que incluyó a 71 pacientes con FPI distribuidos en cuatro grupos (30 mg QD, 30 mg BID, 60 mg QD y placebo) durante 12 semanas. El criterio de valoración principal fue la incidencia de efectos adversos emergentes del tratamiento; los criterios secundarios incluyeron FVC, DLCO, FEV1, distancia en la prueba de marcha de 6 minutos, el Leicester Cough Questionnaire y farmacocinética detallada.
Limitaciones del estudio
El ensayo fue pequeño (n=71) y de corta duración (12 semanas), lo que limita las conclusiones sobre la durabilidad del beneficio, el impacto en la supervivencia o la seguridad a largo plazo. El estudio se realizó exclusivamente en China, lo que puede limitar su generalización. No se incluyó un grupo de comparador activo (p. ej., nintedanib o pirfenidone), lo que hace imposible comparar rentosertib con el estándar de atención actual.
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