El modelado metabólico con IA identifica dos fármacos que combaten múltiples virus

La pandemia de COVID-19 puso al descubierto una brecha crítica en la infraestructura sanitaria mundial: la ausencia de antivirales de amplio espectro listos para usar, capaces de contener patógenos nuevos antes de que se puedan desarrollar vacunas. Este estudio aborda esa brecha desarrollando un flujo de trabajo computacional que predice dianas metabólicas del huésped susceptibles de intervención farmacológica, esenciales para la replicación viral en múltiples virus de RNA.

El equipo amplió la reconstrucción metabólica a escala del genoma humano Recon 2.2 para incluir reacciones de biomasa específicas de cada virus, que representan los componentes moleculares consumidos durante la replicación viral. Los datos de secuenciación de RNA de célula única (scRNA-Seq) de pacientes con COVID-19 se preprocesaron mediante los algoritmos StanDep y fastcore para generar modelos metabólicos específicos del contexto para cada tipo celular. A continuación, se aplicó análisis de balance de flujos (FBA) para predecir la capacidad de cada célula de producir viriones e identificar supresiones enzimáticas que deterioren selectivamente la replicación viral sin comprometer la viabilidad de la célula huésped.

Al aplicar este flujo de trabajo a datos de pacientes con SARS-CoV-2, los modelos revelaron una llamativa regulación al alza sistémica de las vías metabólicas en células del tracto respiratorio superior —incluso en células no infectadas activamente—, lo que sugiere que la infección viral reprograma las células circundantes para volverlas más permisivas a la replicación. Las células ciliadas y secretoras mostraron incrementos de 2 a 3 veces en la capacidad de replicación viral predicha. Este efecto se amplificó en pacientes con enfermedad grave. Al extender el análisis a los virus de influenza A y dengue, el equipo identificó un conjunto conservado de dianas metabólicas enriquecidas con interacciones conocidas entre virus y huésped, lo que validó la relevancia biológica de las predicciones computacionales.

Se priorizaron dos inhibidores para la validación experimental. La phenformin, una biguanida que inhibe la NADH:ubiquinona oxidorreductasa (complejo I mitocondrial), suprimió la replicación del SARS-CoV-2 y del virus del dengue en cultivo celular y demostró eficacia antiviral in vivo en un modelo de infección por SARS-CoV-2 en hámsteres sirios. La atpenin A5, que bloquea la succinato deshidrogenasa (complejo II de la cadena de transporte de electrones), inhibió los cuatro virus evaluados —SARS-CoV-2, dengue, virus respiratorio sincitial (RSV) e influenza A— con índices de selectividad notablemente elevados, lo que indica una ventana terapéutica favorable. Ambos compuestos actúan sobre componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que refuerza el concepto de que los virus aprovechan de forma generalizada el metabolismo oxidativo del huésped.

Estos hallazgos establecen el metabolismo de la célula huésped —en particular las vías energéticas mitocondriales— como un espacio de dianas antivirales factible y de amplia aplicabilidad. El flujo de trabajo computacional modular está diseñado para adaptarse rápidamente a patógenos emergentes, ofreciendo una herramienta escalable para la preparación ante pandemias. Es destacable que la reutilización de compuestos existentes como la phenformin (empleada anteriormente como antidiabético) acorta el camino hacia la aplicación clínica.