Asciminib mantiene una clara ventaja sobre bosutinib en LMC tras 4 años

La leucemia mieloide crónica (LMC) ha pasado de ser una enfermedad mortal a convertirse en una condición crónica manejable gracias a la terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI). Sin embargo, entre el 13 y el 31 % de los pacientes no responden al tratamiento de primera línea, y hasta el 60 % experimentan fracaso en la segunda línea, lo que genera una población considerable que necesita opciones en líneas posteriores. El uso secuencial de TKI incrementa las tasas de mutación, la resistencia y la carga de toxicidad —problemas que se agravan por la larga esperanza de vida que ahora se prevé en los pacientes con LMC, lo que hace que la tolerabilidad sea tan crítica como la eficacia.

ASCEMBL (NCT03106779) es un ensayo abierto, aleatorizado de fase 3 que compara asciminib 40 mg dos veces al día con bosutinib 500 mg una vez al día en pacientes con LMC en fase crónica (LMC-FC) que habían recibido dos o más TKI previos. Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 (asciminib n=157, bosutinib n=76) y estratificados según el estado de respuesta citogenética mayor (MCyR) en el momento basal. Este informe presenta el análisis de tratamiento al final del estudio con una mediana de seguimiento de 3,7 años (fecha de corte: marzo de 2023), el seguimiento más prolongado comunicado hasta la fecha en este ensayo.

El criterio principal de eficacia —la respuesta molecular mayor (MMR, BCR::ABL1IS ≤0,1 %)— se mantuvo sólidamente superior para asciminib en la semana 156: 33,8 % frente al 10,5 % de bosutinib, con una diferencia de riesgo ajustada del 23,2 % (IC del 95 %: 13,14–33,18; P<0,001). Esta diferencia fue consistente con los puntos de tiempo anteriores: en la semana 24, las tasas de MMR fueron del 25,5 % vs. 13,2 %, y en la semana 96, del 37,6 % vs. 15,8 %, lo que demuestra que las respuestas con asciminib se profundizaron y se mantuvieron a lo largo del tiempo. Cabe destacar que el 49,0 % de los pacientes tratados con asciminib completaron el tratamiento del estudio según el protocolo, frente a solo el 10,5 % de los pacientes con bosutinib, lo que refleja tanto una mejor tolerabilidad como una mayor retención de eficacia.

Los resultados de seguridad se mantuvieron favorables para asciminib. Los eventos adversos de grado ≥3 ocurrieron en el 59,6 % de los pacientes con asciminib frente al 68,4 % de los pacientes con bosutinib. De manera relevante, las discontinuaciones del tratamiento relacionadas con eventos adversos fueron notablemente menores con asciminib (8,3 % vs. 27,6 %), una diferencia clínicamente significativa dada la naturaleza crónica de la terapia para la LMC. La falta de eficacia siguió siendo el motivo de discontinuación más frecuente en ambos brazos (asciminib 25,5 %, bosutinib 36,8 %). La duración mediana de exposición fue de 156,0 semanas con asciminib frente a solo 30,5 semanas con bosutinib, lo que subraya aún más la ventaja en tolerabilidad. Por primera vez, este análisis también reporta los resultados de los 25 pacientes tratados con bosutinib que cambiaron a asciminib por falta de eficacia; solo 2 alcanzaron MMR al final del estudio, lo que sugiere que el uso más temprano de asciminib —antes de una mayor exposición a TKI— podría generar mejores resultados.

Estos resultados consolidan a asciminib como el estándar de atención en la LMC-FC en líneas tardías. Su mecanismo de acción STAMP (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) es distinto al de los TKI competitivos con ATP, lo que le permite actuar frente a muchas mutaciones de resistencia y ofrece un perfil de seguridad diferenciado. Las implicaciones para la longevidad son significativas: a medida que los pacientes con LMC viven más tiempo, minimizar la toxicidad acumulada —incluidos los eventos oclusivos arteriales, los derrames pleurales y otros efectos de clase propios de los TKI más antiguos— se convierte en una prioridad para mantener la calidad de vida y la adherencia al tratamiento a lo largo de décadas.