Las bacterias que viven dentro de los tumores impulsan la propagación del cáncer y abren nuevas puertas al tratamiento

El descubrimiento de que las bacterias no solo residen en el microambiente tumoral, sino físicamente dentro de las células cancerosas, ha transformado radicalmente nuestra comprensión de la biología del cáncer. Esta revisión exhaustiva, publicada en Military Medical Research, sintetiza los hallazgos de estudios de secuenciación a gran escala, investigación mecanicista y estrategias terapéuticas emergentes para trazar un mapa de lo que se conoce —y lo que aún permanece sin respuesta— sobre la microbiota intratumoral, con especial énfasis en las bacterias intracelulares y su papel en la progresión del cáncer y su tratamiento.

El estudio de referencia de Nejman et al. analizó 1.010 muestras tumorales y 516 muestras de tejido sano en siete tipos de cáncer —mama, pulmón, ovario, páncreas, melanoma, hueso y cerebro— y encontró enriquecimiento bacteriano en todos los tipos tumorales en comparación con los controles. De manera significativa, se detectaron bacterias incluso en tumores anatómicamente aislados, como el glioblastoma y el cáncer de ovario, lo que descarta una simple contaminación superficial. Mediante secuenciación del gen 16S rRNA, el estudio demostró que las composiciones microbianas intratumorales son específicas para cada tipo de cáncer, con diferencias notables en la diversidad beta y perfiles de microbioma diferenciados tanto a nivel de orden como de especie. Ciertas capacidades metabólicas —como la degradación de hidroxiprolina en tumores óseos o el procesamiento de compuestos químicos del humo del tabaco en el cáncer de pulmón— podrían explicar por qué determinados taxones bacterianos colonizan preferentemente tipos específicos de cáncer.

La revisión detalla tres rutas propuestas por las que las bacterias penetran en las células cancerosas: invasión directa mediante endocitosis y macropinocitosis, aprovechamiento de la dinámica del citoesqueleto (incluida la polimerización de actina y las redes de microtúbulos), y captación de las vías de autofagia que normalmente eliminan los patógenos intracelulares. Una vez en el interior, las bacterias despliegan múltiples estrategias de supervivencia, entre ellas la formación de biopelículas, la manipulación de la degradación lisosomal y la supresión de la producción de especies reactivas de oxígeno. Cabe destacar que se ha demostrado que las bacterias intracelulares aumentan de forma significativa el potencial metastásico: las bacterias que residen en las células cancerosas pueden protegerlas durante su circulación en el torrente sanguíneo al promover la remodelación del citoesqueleto, lo que facilita la extravasación en sitios distantes.

Los efectos inmunomoduladores de las bacterias intratumorales son complejos y bidireccionales. Estos microorganismos pueden activar receptores de reconocimiento de patrones (TLRs, NLRs) en las células inmunitarias, desencadenando cascadas inflamatorias que, de forma paradójica, tanto reclutan células inmunitarias antitumorales como crean nichos inmunosupresores. Los metabolitos derivados de las bacterias, incluidos los ácidos grasos de cadena corta y los lipopolisacáridos, modulan la diferenciación de células T, la polarización de los macrófagos y la función de las células dendríticas dentro del microambiente inmunitario tumoral. La reprogramación epigenética mediada por metabolitos bacterianos —que altera los patrones de metilación del DNA y de modificación de histonas en las células cancerosas— representa otro mecanismo a través del cual los microbios intratumorales influyen en la evolución tumoral y en la resistencia al tratamiento.

Quizás la sección con mayor proyección clínica de la revisión es la que aborda la explotación terapéutica de las bacterias intratumorales. Se están desarrollando cepas bacterianas modificadas genéticamente —en particular, especies atenuadas de Salmonella, Listeria y Clostridium— como vectores de administración de fármacos dirigidos al tumor, capaces de colonizar preferentemente los núcleos tumorales hipóxicos inaccesibles para las terapias convencionales. Los enfoques de biología sintética permiten programar bacterias para que produzcan in situ cargas útiles antitumorales, citocinas o moduladores de inhibidores de puntos de control inmunitario. Los ensayos clínicos en fases iniciales con vectores bacterianos han demostrado prueba de concepto para la colonización tumoral y la administración de cargas útiles. La revisión también destaca que las estrategias de cotratamiento con antibióticos pueden sensibilizar los tumores a la quimioterapia al eliminar las bacterias que inactivan metabólicamente fármacos como la gemcitabina, un hallazgo con implicaciones clínicas inmediatas para el tratamiento del cáncer de páncreas.