La Beta-Hidroxibutirato Protege el Hígado de la Sepsis Mediante una Novedosa Modificación Proteica

Este innovador estudio revela cómo el β-hidroxibutirato (β-OHB), el principal cuerpo cetónico producido durante el ayuno o las dietas cetogénicas, protege el tejido hepático del daño inducido por sepsis mediante un novedoso mecanismo de modificación proteica. La investigación aborda una necesidad clínica crítica, ya que la disfunción hepática aparece de forma temprana en la sepsis y aumenta significativamente el riesgo de mortalidad.

Mediante modelos murinos y experimentos de cultivo celular, los investigadores demostraron que el β-OHB induce una modificación química denominada β-hidroxibutirilación (Kbhb) en la superóxido dismutasa 2 (SOD2), una enzima antioxidante mitocondrial esencial. Concretamente, el β-OHB modificó la lisina 68 de la proteína SOD2, impidiendo su degradación por la maquinaria celular y estabilizando la enzima. Esta modificación aumentó la actividad enzimática de SOD2 y redujo la acumulación de especies reactivas de oxígeno perjudiciales tanto en células hepáticas como en células inmunitarias.

En experimentos de sepsis en los que se utilizó lipopolisacárido (LPS) para inducir daño hepático, los ratones pretratados con éster cetónico (que eleva los niveles de β-OHB) mostraron una reducción significativa de los marcadores de daño hepático, incluyendo las enzimas ALT y AST. El efecto protector desapareció cuando los investigadores emplearon una versión mutante de SOD2 que no podía ser modificada por el β-OHB, lo que demostró que esta modificación específica era esencial para la protección.

El mecanismo actúa suprimiendo la activación del inflamasoma NLRP3 en células inmunitarias y previniendo la muerte celular programada en células hepáticas. Cuando SOD2 era correctamente modificada por el β-OHB, mantenía las defensas antioxidantes celulares, reduciendo la cascada inflamatoria que impulsa el daño orgánico relacionado con la sepsis.

Estos hallazgos identifican una vía antioxidante hasta ahora no reconocida y apuntan al potencial terapéutico de la suplementación con cetonas en el tratamiento de la sepsis. No obstante, el estudio se realizó en ratones, y serían necesarios ensayos en humanos para confirmar su aplicabilidad clínica.