Más allá del ácido fólico: restaurar el metabolismo del azufre para combatir la hiperhomocisteinemia

La hiperhomocisteinemia (HHcy) —definida como la elevación patológica de la homocisteína (Hcy) plasmática— es un factor de riesgo bien establecido para la aterosclerosis, la hipertensión, el accidente cerebrovascular, la insuficiencia cardíaca y las enfermedades metabólicas, incluida la diabetes tipo 2. Se origina cuando la vía de transulfuración se ve alterada: en lugar de que la Hcy se convierta eficientemente en cisteína y metabolitos protectores derivados, se acumula y promueve el estrés oxidativo, la disfunción endotelial, la desregulación epigenética (mediante alteraciones en los cocientes SAM/SAH e hipometilación global del DNA) y la inflamación. Esta revisión narrativa de la Universidad de Pisa sintetiza la literatura preclínica y clínica para describir tanto los mecanismos del daño asociado a la HHcy como las estrategias terapéuticas emergentes.

La vía de transulfuración convierte la Hcy —derivada de la metionina dietética a través del ciclo de la metionina— en cistationina (mediante CBS), luego en cisteína (mediante CSE), y a continuación en taurina, glutatión reducido (GSH), piruvato, serina y el gasotransmisor sulfuro de hidrógeno (H₂S). El ciclo del folato regula estrechamente la remetilación de la metionina; las deficiencias de folato, vitamina B12 o enzimas como MTHFR y CBS son causas frecuentes de HHcy. Notablemente, los centenarios presentan una actividad de transulfuración aumentada, con niveles plasmáticos más altos de cisteína y cistationina en comparación con los no centenarios, lo que subraya la relevancia de esta vía para la longevidad.

El ácido fólico, el tratamiento estándar, reduce la Hcy al potenciar la remetilación, restaurando indirectamente el equilibrio de la transulfuración y elevando la capacidad antioxidante total y el GSH sérico. Sin embargo, sus beneficios sobre los desenlaces cardiovasculares en ensayos clínicos han sido inconsistentes, lo que ha motivado la búsqueda de estrategias complementarias. La revisión examina los productos derivados de la transulfuración: la taurina ejerce efectos antioxidantes y antiinflamatorios directos, estabiliza la función mitocondrial, inhibe enzimas generadoras de ROS (XO, NOX) y activa la expresión génica antioxidante mediada por Nrf2. La N-acetilcisteína (NAC), precursora del GSH y eliminadora directa de ROS, ha demostrado eficacia para reducir el estrés oxidativo endotelial en modelos de HHcy. La serina, como sustrato de los ciclos del folato y de la metionina, podría contribuir a reencauzar el metabolismo de la Hcy. Estos agentes parecen ofrecer beneficios más allá de la simple reducción de la Hcy.

Particularmente convincente es la evidencia en torno al H₂S. Se han documentado niveles reducidos de H₂S en ratones CBS⁺/⁻, en ratas tratadas con Hcy y en la retina de ratones diabéticos con HHcy. Los donadores farmacológicos de H₂S (incluyendo GYY4137, NaHS y compuestos naturales que contienen polisulfuros) han demostrado efectos antioxidantes, antiinflamatorios, vasodilatadores y cardioprotectores en modelos celulares y animales de HHcy, actuando mediante la S-sulfhidración de proteínas diana y la activación de los canales KATP y las vías Nrf2. La existencia de un «sistema de transulfuración extracelular» —en el que CBS y CSE secretadas por células endoteliales y hepatocitos generan H₂S a partir de Hcy extracelular— aporta mayor plausibilidad mecanística a las intervenciones basadas en H₂S.

Los autores concluyen que una estrategia multifactorial que combine el soporte del ciclo del folato con la suplementación de productos derivados de la transulfuración (taurina, precursores de NAC/GSH) y donadores de H₂S representa un marco terapéutico prometedor y poco explorado. Este enfoque podría abordar no solo la elevación de la Hcy en sí misma, sino también los déficits en mediadores antioxidantes y citoprotectores que impulsan el daño multiorgánico asociado a la HHcy.