Más allá de la hormona de crecimiento: la GHRH regula el sueño, la energía y el envejecimiento

La Hormona Liberadora de la Hormona del Crecimiento (GHRH) fue identificada paradójicamente por primera vez en tumores pancreáticos antes de confirmarse como un péptido predominantemente hipotalámico. Esta revisión de 2025 realizada por Dieguez, López y Casanueva sintetiza el conocimiento actual sobre la biología molecular de la GHRH, sus funciones neuroendocrinas y sus emergentes funciones pleiotrópicas, argumentando que su importancia fisiológica va mucho más allá de la regulación clásica de la GH.

Estructuralmente, la GHRH es un péptido de 44 aminoácidos derivado de la prepro-GHRH, siendo los primeros 29 aminoácidos suficientes para la actividad biológica completa. Señaliza a través de un receptor acoplado a proteína G de clase B (GHRHR), activando las vías cAMP-PKA y MAPK para potenciar los niveles del factor de transcripción Pit-1 y la expresión del gen de la GH. Estudios recientes de secuenciación de RNA en células individuales en ratones revelaron la coexpresión de Ghrh con Trh en una población glutamatérgica y con Gal en una población GABAérgica dentro del núcleo arcuato, lo que sugiere una heterogeneidad funcional entre las neuronas GHRH que anteriormente no se había reconocido.

La GHRH es el principal impulsor de la secreción pulsátil de GH, contrarrestada por la somatostatina. Los modelos iniciales proponían pulsos alternos de GHRH y somatostatina, pero la evidencia emergente señala a la somatostatina como el principal regulador de la amplitud y frecuencia de los pulsos de GH, con una entrada tónica de GHRH. El descubrimiento de la ghrelina añadió complejidad: el receptor de ghrelina (GHS-R1a) se expresa en las neuronas GHRH, y la ghrelina modula la expresión de GHRH y la actividad neuronal. La ghrelina también estimula la GH de forma independiente de la GHRH y puede actuar como antagonista funcional de la somatostatina, aunque el circuito neuronal preciso sigue sin resolverse. Se ha propuesto un mecanismo dependiente de AMPK para mediar las respuestas de GH tanto a la GHRH como a la ghrelina.

La interacción de la leptina con la GHRH pone de relieve el vínculo entre el estado energético y el eje de la GH. La administración de leptina revierte la supresión de la secreción de GH inducida por el ayuno en roedores y potencia las respuestas a la GHRH y al GHRP-6. Sin embargo, las diferencias entre especies son notables: el ayuno suprime la GH en roedores, pero la eleva en humanos, y la administración de leptina no altera significativamente la secreción de GH en sujetos humanos. Los niños con mutaciones en el receptor de leptina —pero no con deficiencia de leptina en sí— muestran retraso temprano del crecimiento y niveles subnormales de GH/IGF-1, lo que subraya la importancia de una señalización intacta de la leptina.

Quizás el hallazgo más intrigante es que la GHRH promueve el sueño no-REM a través de un mecanismo independiente de la GH, y el sueño REM mediante la GH. La orexina-A (OX-A) inhibe la secreción espontánea de GH al estimular las neuronas NPY (que impulsan la liberación de somatostatina) y al inhibir las neuronas GHRH del núcleo paraventricular que proyectan hacia la eminencia media. Esto posiciona a la GHRH como un posible mediador del efecto inhibitorio de las orexinas sobre el sueño REM. Los pacientes con deficiencia de orexina (narcolepsia) presentan perfiles anómalos de secreción de GH y alteraciones metabólicas, lo que vincula aún más estos sistemas. Los autores reclaman futuros estudios de transcriptómica espacial y en células individuales combinados con caracterización funcional, a fin de determinar si subpoblaciones distintas de neuronas GHRH gobiernan las funciones del sueño, metabólicas y de secreción de GH de forma independiente.