La sal de BHB reduce el consumo de alcohol y reconfigura la química cerebral de recompensa en roedores

El trastorno por uso de alcohol (TUA) es una afección psiquiátrica grave impulsada en parte por las propiedades reforzadoras del alcohol, en particular su capacidad para desencadenar la liberación de dopamina en el núcleo accumbens (NAc). Aunque existen farmacoterapias aprobadas, la adherencia y la eficacia siguen siendo desafíos. La cetosis —el estado de elevación de cuerpos cetónicos en sangre, como el beta-hidroxibutirato (BHB)— ha surgido como estrategia terapéutica candidata, respaldada por evidencia de que las dietas cetogénicas reducen el consumo de alcohol y la gravedad del síndrome de abstinencia. Sin embargo, el cumplimiento dietético es difícil, lo que hace de los suplementos de BHB exógeno una alternativa práctica. Este estudio, publicado en Addiction Biology, se encuentra entre los primeros en comparar directamente las formulaciones de sal de BHB y éster de BHB sobre los resultados relacionados con el alcohol en roedores.

En ratones NMRI macho, tanto la sal de BHB (1,5–3 g/kg SC) como el éster de BHB (0,45–2 g/kg SC) se evaluaron en cuanto a sus efectos sobre la actividad locomotora general y la cetosis exógena. Ninguna formulación alteró la locomoción basal a ninguna dosis, lo que confirma que no producen sedación ni deterioro motor. Ambas elevaron los niveles de cuerpos cetónicos en sangre y redujeron el índice glucosa-cetona (GKI), pero la sal de BHB lo hizo de forma más robusta: solo la dosis más alta del éster (2 g/kg) elevó significativamente los cuerpos cetónicos, mientras que la sal de BHB produjo elevaciones significativas a 2 y 3 g/kg. Las comparaciones de valores delta confirmaron que la sal de BHB tuvo efectos significativamente mayores sobre los niveles de cuerpos cetónicos y el GKI que el éster. La estimulación locomotora inducida por el alcohol —un indicador bien validado de la activación de dopamina mesolímbica y la recompensa— fue inhibida por ambas formulaciones, aunque la sal de BHB a 3 g/kg produjo la supresión más clara. El éster de BHB no alteró de forma medible los niveles de alcohol en sangre, lo que descarta la interferencia farmacocinética como explicación de sus efectos conductuales.

A partir de estos hallazgos iniciales, se seleccionó la sal de BHB para los experimentos de consumo de alcohol. Ratas Wistar macho y hembra fueron sometidas a 10 semanas de acceso intermitente con elección de dos botellas (alcohol al 20% vs. agua) antes de recibir sal de BHB o vehículo 30 minutos antes de una sesión de alcohol. La sal de BHB redujo de forma dependiente de la dosis el consumo de alcohol medido a las 4 y 24 horas, sin afectar significativamente el consumo de alimento ni de agua, ni el peso corporal. Cabe destacar que las ratas hembra respondieron a dosis más bajas (0,5–1 g/kg) que los machos (2–3 g/kg), lo que sugiere diferencias de sexo relevantes en la sensibilidad a los cuerpos cetónicos o en la modulación de la recompensa por alcohol.

Para explorar los mecanismos subyacentes, la microdiálisis in vivo en el NAc de ratones macho reveló que la sal de BHB (3 g/kg SC) elevó significativamente la dopamina extracelular, la noradrenalina y sus metabolitos (3-MT, HVA, DOPAC, NM), mientras que la serotonina y el 5-HIAA no se vieron afectados. Esta elevación de monoaminas en el NAc es intrigante: podría reflejar un cambio neuroquímico compensatorio que reduce el valor marginal de recompensa del alcohol, aunque el mecanismo exacto merece una investigación más profunda.

El panorama general del estudio es que la suplementación con sal de BHB exógena puede suprimir la conducta relacionada con la recompensa por alcohol y el consumo en roedores de ambos sexos, probablemente a través de la modulación de la señalización monoaminérgica mesolímbica. Estos hallazgos preclínicos fundamentan la realización de ensayos clínicos con suplementos de BHB en pacientes con TUA, especialmente dada la accesibilidad del suplemento y su favorable perfil de seguridad. Las advertencias clave incluyen el uso exclusivo de inyección subcutánea (lo que limita la relevancia traslacional respecto a la suplementación oral), el empleo únicamente de modelos en roedores y un panorama mecanístico incompleto para los cambios observados en las monoaminas del NAc.