Las vacunas bioconjugadas diseñadas en bacterias prometen una protección más amplia y económica frente a los patógenos

Las vacunas de glicoconjugados representan algunas de las vacunas más seguras y eficaces jamás desarrolladas, y han reducido drásticamente las tasas mundiales de meningitis y neumonía. Al unir covalentemente un glicano de superficie bacteriana a una proteína transportadora, inducen respuestas de células B dependientes de células T, producción duradera de anticuerpos IgG y memoria inmunológica; ventajas que las vacunas basadas únicamente en polisacáridos no pueden ofrecer. A pesar de décadas de éxito frente a <i>Haemophilus influenzae</i> tipo B, <i>Neisseria meningitidis</i>, <i>Streptococcus pneumoniae</i> y <i>Salmonella</i> Typhi, el método tradicional de conjugación química sigue siendo costoso, técnicamente exigente y de lenta adaptación, lo que limita su aplicación a un número reducido de patógenos.

La bioconjugación, o PGCT, supera estas limitaciones mediante la coexpresión de una ruta de biosíntesis de glicanos, una proteína transportadora y una enzima de acoplamiento —habitualmente la oligosacariltransferasa PglB de <i>Campylobacter jejuni</i>— en cepas de <i>E. coli</i> modificadas. El glicano se ensambla sobre un transportador lipídico de undecaprenil-pirofosfato y se transfiere directamente a residuos de asparagina dentro de un secuón D/E-X-N-Y-S/T de la proteína aceptora en el periplasma bacteriano. La conjugación completa ocurre en un único compartimento celular, lo que elimina las etapas independientes de purificación y acoplamiento químico.

En cuanto al glicano, herramientas de biología sintética como el ensamblaje por arranque-parada permiten la «refactorización de rutas metabólicas»: cada gen de un clúster de biosíntesis se desacopla de su regulación nativa y se recombina con elementos estandarizados de promotor, sitio de unión al ribosoma y terminador, generando bibliotecas de rutas optimizadas. Este enfoque mejoró sustancialmente los rendimientos del heptasacárido de <i>C. jejuni</i> y del polisacárido capsular del estreptococo del grupo B. La ingeniería de glicanos estructurales de andamiaje, demostrada para <i>Shigella flexneri</i>, permite que un esqueleto de polisacárido conservado sea decorado con modificaciones específicas de serotipo, generando rápidamente paneles de estructuras de glicanos nativas y novedosas.

En cuanto a la proteína, las proteínas transportadoras específicas de patógenos identificadas mediante vacunología inversa están reemplazando a los transportadores de toxoides genéricos, con el potencial de ofrecer una protección dual al combinar el antígeno de glicano con un antígeno proteico del mismo patógeno o de uno coinfectante. Se están explorando nuevas oligosacariltransferasas procedentes de organismos como <i>Desulfovibrio desulfuricans</i>, <i>Campylobacter lari</i> y especies de <i>Neisseria</i> para ampliar la compatibilidad de sustratos, incluida la transferencia de glicanos de tipo eucariota y polisacáridos capsulares de bacterias Gram-positivas. La evolución dirigida y la ingeniería de OST guiada por aprendizaje automático prometen además enzimas diseñadas a medida para combinaciones específicas de glicano y proteína.

Varias vacunas de bioconjugados se encuentran actualmente en ensayos clínicos, entre ellas una vacuna de bioconjugado cuadrivalente frente a <i>Shigella</i> en fase II, así como candidatos para ExPEC, <i>Campylobacter</i> y <i>Klebsiella</i>. Los autores concluyen que los avances continuos en la expresión de glicanos, la ingeniería de OST y el diseño de proteínas transportadoras posicionan colectivamente a la bioconjugación como una plataforma transformadora para el suministro de vacunas de glicoconjugados asequibles frente a bacterias resistentes a los antimicrobianos y patógenos desatendidos en entornos de ingresos bajos y medios.