El bloqueo de ADAM8 en los macrófagos cardíacos mejora la reparación tras un infarto de miocardio

Los infartos de miocardio desencadenan una compleja respuesta inflamatoria y de reparación en la que los macrófagos desempeñan un papel dual: eliminar los desechos al tiempo que promueven la cicatrización tisular y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Cuando este equilibrio se inclina hacia una inflamación excesiva y una angiogénesis insuficiente, la función cardíaca se deteriora y el tejido cicatricial se expande. Comprender los mecanismos moleculares que controlan el comportamiento de los macrófagos tras un infarto de miocardio es, por tanto, fundamental para desarrollar nuevas terapias.

Este estudio de la Universidad del Sureste se centró en ADAM8 (A Disintegrin and Metalloproteinase 8), una enzima multifuncional identificada por primera vez en macrófagos. Los investigadores midieron los niveles de ADAM8 en plasma de 90 pacientes incluidos en el estudio (70 con infarto agudo de miocardio y 20 controles), y encontraron niveles significativamente elevados de ADAM8 en los pacientes con infarto agudo de miocardio. En ratones, la expresión de ADAM8 alcanzó su punto máximo en los macrófagos cardíacos durante los días posteriores a la ligadura de la arteria LAD, lo que establece un patrón de expresión fuertemente asociado a la enfermedad.

Para establecer causalidad, el equipo generó ratones con eliminación específica de ADAM8 en macrófagos (knockout, KO) mediante CRISPR/Cas9 con un driver Lyz2-Cre. Los ratones KO tras el infarto mostraron una mejoría notable en la función cardíaca por ecocardiografía, mayor angiogénesis en la zona del infarto, reducción de citocinas inflamatorias (IL-1β, IL-18, TNF-α) y menor fibrosis cardíaca en comparación con los controles floxed. Los experimentos de trasplante de médula ósea reprodujeron el fenotipo KO en ratones receptores de tipo silvestre, confirmando el mecanismo intrínseco de los macrófagos. Por el contrario, la sobreexpresión de ADAM8 específicamente en macrófagos mediante AAV6-CD68-Adam8 revirtió estos beneficios. De manera determinante, el tratamiento con bevacizumab —un biológico anti-VEGF aprobado clínicamente— eliminó la ventaja de supervivencia de los ratones KO, lo que implica directamente a la angiogénesis impulsada por VEGFA como efector descendente central.

La secuenciación de RNA de macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) de ratones KO reveló que la autofagia era la ruta más sobreexpresada. Esto se confirmó bioquímicamente: los BMDMs KO mostraron una disminución de p-mTOR (Ser2448), menor acumulación de p62 y mayores ratios de LC3II/I, características propias de un flujo autofágico activo. El bloqueo farmacológico de la autofagia revirtió el fenotipo proangiogénico y antiinflamatorio de los macrófagos KO, estableciendo la autofagia como mecanísticamente necesaria. Mediante coinmunoprecipitación combinada con espectrometría de masas y proteómica, se descubrió que ADAM8 se une físicamente a ANXA2 (Annexin A2) y la fosforila en Ser26. Este evento de fosforilación promovió la activación descendente de mTOR en Ser2448, suprimiendo la autofagia. Construcciones mutantes de ANXA2 que imitan o bloquean la fosforilación en Ser26 confirmaron la direccionalidad de esta vía.

En conjunto, el estudio define un eje lineal ADAM8→ANXA2(pSer26)→mTOR(pSer2448)→supresión de la autofagia en macrófagos cardíacos, que impulsa la inflamación postinfarto y deteriora la angiogénesis. Al actuar sobre esta vía, ya sea genética o farmacológicamente, se acelera la transición de los macrófagos del estado inflamatorio al reparador, lo que ofrece una nueva y prometedora diana terapéutica para el tratamiento del infarto de miocardio.