El bloqueo de CD38 protege los vasos sanguíneos cerebrales y revierte la demencia en ratones

La demencia vascular es la segunda forma más común de demencia en todo el mundo, y sin embargo las terapias específicas siguen siendo limitadas. Es impulsada por un flujo sanguíneo deficiente hacia el cerebro, lo que conduce a disfunción de las células endoteliales, ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE) e inflamación neurológica crónica — una cascada que destruye progresivamente la sustancia blanca y la función cognitiva. Identificar los factores moleculares de esta cascada es esencial para desarrollar tratamientos eficaces.

Investigadores de la Universidad Médica de Tianjin se centraron en CD38, una enzima conocida por promover la neuroinflamación y la senescencia celular. Si bien CD38 ha sido estudiada en el envejecimiento y otras condiciones neurológicas, su papel específico en la disfunción de las células endoteliales cerebrovasculares (CEC) en la demencia vascular no había sido establecido. El equipo utilizó el modelo murino de estenosis bilateral de la arteria carótida común (BCAS), un método bien validado para inducir hipoperfusión cerebral crónica y una patología similar a la demencia vascular.

Los ratones BCAS mostraron un flujo sanguíneo cerebral significativamente reducido, mayor permeabilidad de la BHE, déficits cognitivos y mayor expresión de CD38 en las CEC, junto con aumentos en las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y TNF-α. El tratamiento con el inhibidor selectivo de CD38 78c (10 mg/kg, dos veces al día durante un mes) revirtió muchos de estos efectos — restaurando el flujo sanguíneo cerebral, regulando al alza las proteínas de unión estrecha críticas para la integridad de la BHE, reduciendo el daño a la sustancia blanca y suprimiendo la neuroinflamación.

Experimentos in vitro con CEC estimuladas con TNF-α confirmaron que 78c reduce la expresión de CD38 y la señalización inflamatoria, probablemente mediante la modulación del eje NOX4/eNOS — una vía que conecta el estrés oxidativo con la regulación del óxido nítrico en el endotelio vascular.

Estos hallazgos son convincentes, pero conllevan advertencias importantes. El estudio se basa en un único modelo animal y un único compuesto inhibidor, y la vía mecanicista precisa requiere validación adicional. La traducción a humanos sigue siendo distante. No obstante, CD38 emerge como un objetivo farmacológico creíble y susceptible de intervención para la protección neurovascular en la demencia vascular.