Bloquear la enzima de almacenamiento de grasa silencia las células inmunitarias cerebrales vinculadas al Alzheimer

La neuroinflamación es un motor central de la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA), y la microglía —las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central— es su principal mediadora. Una pregunta sin respuesta durante mucho tiempo ha sido si la acumulación de gotas lipídicas que se observa de forma consistente en la microglía activada es funcionalmente necesaria o simplemente un subproducto de la activación inmunitaria. Este estudio, realizado por un equipo multidisciplinar de los NIH, ofrece una respuesta causal directa.

Los investigadores utilizaron microglía derivada de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) humanas procedentes de múltiples fondos genéticos y protocolos de diferenciación. Demostraron que tanto la activación extrínseca mediante lipopolisacárido (LPS) como el factor de riesgo intrínseco de Alzheimer representado por el genotipo APOE4 impulsan de forma independiente la acumulación de gotas lipídicas ricas en triglicéridos. La microscopía de imágenes Raman confirmó incrementos en lípidos totales, triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos tras el tratamiento con LPS, lo que refleja la regulación positiva transcripcional de genes de síntesis lipídica y la regulación negativa de genes de catabolismo lipídico.

Para evaluar la causalidad, el equipo inhibió DGAT1 y DGAT2 —las dos enzimas que catalizan el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de triglicéridos— mediante inhibidores farmacológicos selectivos y silenciamiento génico mediado por shRNA. La inhibición de DGAT bloqueó la formación de gotas lipídicas y, de manera llamativa, suprimió la transcripción y secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias inducidas por LPS. El análisis transcriptómico identificó cuatro grupos de genes con expresión diferencial afectados por LPS con o sin inhibición de DGAT; el grupo más numeroso (223 genes) contenía genes de activación inmunitaria regulados positivamente por LPS pero atenuados por la inhibición de DGAT, e incluía citocinas, dianas de NF-κB y genes de metabolismo lipídico. A la inversa, la inhibición del catabolismo lipídico mediante ATGL (la lipasa de las gotas lipídicas) también deterioró la respuesta inflamatoria, lo que demuestra que tanto la síntesis como la degradación de triglicéridos son necesarias para la plena activación inmunitaria de la microglía.

En la microglía portadora del genotipo APOE4 —generada a partir de líneas iPSC isogénicas que solo diferían en el locus APOE— la inhibición de DGAT atenuó las firmas transcripcionales de enfermedad asociadas a APOE4 y normalizó parcialmente la fagocitosis aberrante. De mayor relevancia funcional, la inhibición de DGAT rescató los defectos de vigilancia microglial observados en cortes cerebrales ex vivo de ratones transgénicos humanizados con APOE4, lo que demuestra su pertinencia en un contexto tisular.

Estos hallazgos reencuadran la acumulación de gotas lipídicas, pasando de considerarla un correlato pasivo de la activación microglial a entenderla como un requisito metabólico activo. Al establecer que la biosíntesis de triglicéridos es necesaria tanto para los estados inmunitarios microgliales de origen extrínseco como intrínseco, el estudio identifica la inhibición de DGAT1/2 como una posible estrategia terapéutica para atenuar la neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer.