El bloqueo de la ferroptosis ralentiza el envejecimiento y extiende los años de vida saludable en múltiples especies

El envejecimiento se acelera a medida que las células acumulan daño y pierden la capacidad de gestionar el estrés oxidativo. La ferroptosis —una forma de muerte celular programada desencadenada por la acumulación de hierro y la peroxidación lipídica— ha surgido como un mecanismo candidato que vincula el daño oxidativo con el deterioro asociado a la edad. Sin embargo, la evidencia directa que conecta la inhibición de la ferroptosis con una mejora de los años de vida saludable en mamíferos había sido limitada. Este estudio aporta dicha evidencia en múltiples sistemas experimentales.

Los investigadores establecieron tres modelos de senescencia en células primarias de fibroblastos de prepucio humano (HFF): senescencia inducida por D-galactosa (D-gal), senescencia inducida por doxorubicin (DOXO) y senescencia replicativa mediante 30 pases en serie. En los tres modelos, la sonda de peroxidación lipídica C11-BODIPY mostró aumentos de fluorescencia dependientes del tiempo y la concentración, las especies reactivas de oxígeno (ROS) medidas por tinción con DHE aumentaron en paralelo, los niveles proteicos de GPX4 y FTL disminuyeron, y la proteína pro-ferroptótica ACSL4 aumentó —lo que en conjunto confirmó que la ferroptosis se intensifica a medida que las células senescen.

Para evaluar la causalidad, las células HFF fueron tratadas con los inductores de ferroptosis Erastin (5–10 µM) y RSL3 (0,625–1,25 µM) a dosis subletales durante cinco días. Ambos compuestos incrementaron de forma dependiente de la dosis las células positivas para SA-β-galactosidasa (senescentes), regularon al alza los marcadores de senescencia P16 y P21 tanto a nivel proteico como de ARNm, y elevaron la expresión de múltiples factores del SASP, incluyendo IL-1α, IL-1β, IL-6, CXCL-3, CXCL-8, MMP-9 y MMP-12. Esto confirmó que inducir la ferroptosis es suficiente para impulsar la senescencia. A la inversa, el tratamiento con los inhibidores de ferroptosis Fer-1 y Lip-1 redujo significativamente la senescencia en los tres modelos de estrés, disminuyó la actividad de SA-β-gal, redujo la expresión de P16/P21 y suprimió la transcripción de genes del SASP —lo que demostró que bloquear la ferroptosis puede mitigar la senescencia independientemente del factor estresante desencadenante.

Pasando a modelos de organismos completos, el tratamiento con Fer-1 en C. elegans prolongó tanto la esperanza de vida media como la máxima, y mejoró las métricas de años de vida saludable, incluidas las tasas de motilidad y bombeo faríngeo. En ratones, se utilizaron dos modelos in vivo complementarios: un modelo de envejecimiento acelerado por D-gal y una cohorte de envejecimiento natural. En ambos, la administración de Fer-1 mejoró el rendimiento motor en las pruebas de rotarod y campo abierto, preservó la integridad histológica de tejidos clave (cerebro, hígado, riñón y músculo), mitigó el deterioro cognitivo en las pruebas del laberinto acuático de Morris y de reconocimiento de objetos novedosos, y reguló al alza la expresión de GPX4 en el cerebro y los tejidos periféricos. Cabe destacar que el tratamiento prolongado con Fer-1, de más de seis meses, no produjo cambios adversos en el peso corporal, las enzimas hepáticas ni la histopatología, y de hecho rejuveneció los parámetros hematológicos hacia perfiles más propios de organismos jóvenes.

Estos hallazgos establecen colectivamente la ferroptosis como un impulsor mecanísticamente central —y no un mero espectador— de la senescencia celular y el envejecimiento sistémico, y destacan la regulación al alza de GPX4 como un efector clave de los beneficios de Fer-1. Los resultados posicionan la inhibición de la ferroptosis como una estrategia prometedora y traducible para extender la esperanza de vida saludable.