Bloquear la glucólisis en astrocitos humanos reduce la neuroinflamación

Los astrocitos son las células gliales más abundantes del cerebro y desempeñan un papel central en el mantenimiento de la homeostasis neural. Cuando se activan de forma crónica, impulsan la neuroinflamación implicada en la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurocognitivos asociados al VIH, la enfermedad de Parkinson y el traumatismo craneoencefálico. Un factor clave pero poco explorado es cómo el entorno metabólico modela las respuestas inflamatorias de los astrocitos, una brecha que este estudio aborda directamente.

Utilizando astrocitos primarios derivados de fetos humanos, el equipo evaluó la 2-desoxiglucosa (2-DG), un análogo de la glucosa que inhibe competitivamente la glucólisis y actúa como mimético de la restricción calórica. Las células fueron pretratadas con 2-DG a 10, 20 o 50 mM antes de la estimulación con IL-1β (20 ng/mL durante 24 horas). El análisis de flujo extracelular mediante Seahorse mostró que la IL-1β por sí sola aumentó modestamente tanto la tasa de consumo de oxígeno (OCR) como la tasa de acidificación extracelular (ECAR), lo que refleja un cambio hacia el metabolismo glucolítico. La adición de 20 o 50 mM de 2-DG revirtió significativamente ambos parámetros, confirmando una inhibición glucolítica eficaz incluso en un contexto inflamatorio.

La RT-qPCR y la secuenciación de RNA confirmaron que la 2-DG redujo sustancialmente la sobreexpresión inducida por IL-1β de TNF, IL-6 y el componente del complemento C3, mediadores clave de las cascadas neuroinflamatorias. El análisis transcriptómico reveló cambios amplios en la expresión génica en vías de señalización inmunitaria, metabólica y estructural. De manera destacada, la secuenciación ATAC demostró que estos cambios transcripcionales coincidieron con alteraciones mensurables en la accesibilidad de la cromatina, lo que sugiere que la reprogramación metabólica reconfigura el paisaje epigenético de los astrocitos. El análisis de motivos en las regiones de accesibilidad diferencial señaló a factores de transcripción implicados en la señalización de NF-κB e inflamatoria como posibles mediadores.

Experimentos paralelos exploraron si sustratos metabólicos alternativos podían replicar estos efectos antiinflamatorios. La privación de glucosa por sí sola redujo la expresión de citocinas, y la suplementación con el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato (BHB, 30 mM), que se eleva durante las dietas cetogénicas, produjo efectos antiinflamatorios similares. Cabe destacar que la combinación de BHB o privación de glucosa con 2-DG produjo reducciones aditivas en la expresión de citocinas, lo que sugiere mecanismos complementarios o sinérgicos.

Estos resultados proporcionan respaldo mecanístico a la hipótesis de que la restricción calórica y las dietas cetogénicas ejercen efectos neuroprotectores en parte mediante la reprogramación del inmunometabolismo de los astrocitos tanto a nivel transcripcional como epigenético. El hallazgo de que los cambios en la accesibilidad de la cromatina acompañan a los cambios transcriptómicos implica alteraciones duraderas y potencialmente heredables en el tono inflamatorio de los astrocitos. Si bien el estudio está limitado por su diseño in vitro con una única línea celular, sienta bases importantes para investigar estrategias dirigidas a la glucólisis como terapias adyuvantes en enfermedades neuroinflamatorias.