Bloquear NNMT Reduce Drásticamente la Aterosclerosis al Remodelar el Metabolismo de NAD+ en los Macrófagos

**Por qué importa:** La acumulación de macrófagos en las placas arteriales es un motor central de la aterosclerosis, pero las señales metabólicas que controlan el número de macrófagos en las lesiones no se comprenden del todo. Este estudio sitúa el metabolismo del NAD —estudiado durante mucho tiempo en el envejecimiento y las enfermedades metabólicas— en el centro de la biología de los macrófagos en la placa, abriendo una vía potencialmente farmacológica.

**Qué se estudió:** El equipo comenzó con un GWAS en el modelo de aterosclerosis Hybrid Mouse Diversity Panel (HMDP), que apuntó a un locus en el cromosoma 9 que contiene *Nnmt*. NNMT metila la nicotinamida (NAM) para producir N-metilnicotinamida, eliminándola así del pool disponible para la síntesis de NAD a través de la vía de rescate. Para probar la causalidad, los investigadores utilizaron un ASO de Ionis (50 mg/kg/semana i.p.) en ratones hiperlipidémicos APOE-Leiden.CETP alimentados con una dieta occidental durante 16 semanas. A continuación, diseccionaron las contribuciones específicas de cada tejido mediante siRNA dirigido al hígado y al tejido adiposo, y las contribuciones hematopoyéticas mediante trasplante de médula ósea (BMT) de donantes con knockout (KO) de *Nnmt* o deficientes en CD38 en receptores hiperlipidémicos irradiados. La proliferación y apoptosis de macrófagos se cuantificaron in vivo mediante incorporación de EdU y tinción TUNEL de secciones aórticas, y se confirmaron en macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) cultivados a partir de ratones KO heterocigotos.

**Resultados clave:** El tratamiento global con NNMT-ASO redujo el área de la lesión en la raíz aórtica entre 5 y 10 veces en ratones de ambos sexos, sin cambios significativos en los perfiles lipídicos plasmáticos, lo que argumenta en contra de un mecanismo mediado por lípidos. El silenciamiento mediante siRNA dirigido al hígado y al tejido adiposo —los tejidos con mayor expresión de NNMT— tuvo poco o ningún efecto sobre el tamaño de la lesión, y la administración de NAM exógena a los ratones tampoco redujo la aterosclerosis, descartando la elevación sistémica de NAM como mediadora. El BMT de donantes *Nnmt* KO redujo significativamente la proliferación de macrófagos en las lesiones (células EdU⁺/CD68⁺), aumentó la apoptosis de macrófagos (células TUNEL⁺/CD68⁺) y redujo el área de la placa en comparación con los donantes de tipo salvaje. Se obtuvieron resultados similares con donantes BMT deficientes en CD38. En BMDMs cultivados, las células con KO heterocigoto de *Nnmt* mostraron cocientes NAD/NADH elevados, menor positividad para Ki-67 y EdU, y mayor positividad para TUNEL en comparación con las células de tipo salvaje, vinculando directamente niveles intracelulares más altos de NAD con el fenotipo antiproliferativo y proapoptótico.

**Implicaciones:** Los hallazgos establecen una cadena mecanicista: la actividad de NNMT en los macrófagos agota el NAM disponible para la síntesis de NAD por la vía de rescate → un NAD más bajo suprime la señalización proapoptótica y antiproliferativa → se acumulan más macrófagos en las placas → lesiones más grandes. CD38 actúa en paralelo consumiendo NAD, y su inhibición reproduce la pérdida de función de NNMT. Esto sugiere que las estrategias que elevan el NAD en los macrófagos —ya sea mediante inhibición de NNMT, inhibición de CD38 o suplementación con precursores de NAD dirigida a los macrófagos— podrían reducir la carga aterosclerótica de forma independiente a la reducción de lípidos.

**Advertencias:** Todos los experimentos se realizaron en ratones con un fondo transgénico hiperlipidémico altamente artificial, y la traslación a la enfermedad cardiovascular humana requiere validación. El ASO utilizado logra un silenciamiento global (no específico de tipo celular), y los estudios de KO completo se basaron en reducciones heterocigotas en los macrófagos, lo que sugiere que el tamaño del efecto en humanos con actividad de NNMT naturalmente variable podría ser más modesto. La seguridad a largo plazo de la inhibición sistémica de NNMT o CD38 —dadas sus amplias funciones en la biología de la metilación y el NAD— no ha sido evaluada.