El bloqueo de NRF1 ralentiza el envejecimiento celular y extiende la esperanza de vida en ratones

Inflammaging — la inflamación crónica, de bajo grado y estéril que se acumula con la edad — es ampliamente reconocida como un motor clave de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, pero los interruptores moleculares precisos que conectan el daño en el DNA, la inmunidad innata y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) han permanecido mal definidos. Este estudio del Centro de Envejecimiento y Regeneración de la Universidad de Nankai, publicado en Nature Communications (diciembre de 2025), identifica al factor respiratorio nuclear 1 (NRF1) como un nodo transcripcional crítico que vincula estos procesos, y demuestra que suprimir NRF1 puede retrasar significativamente el envejecimiento en múltiples escalas biológicas.

El equipo de investigación estableció primero que la expresión de NRF1 se correlaciona positivamente con marcadores de senescencia establecidos en datos de tejidos humanos (GTEx) del corazón, hígado, riñón, músculo, sangre y estómago, y en conjuntos de datos de órganos de ratón (GSE132040). En fibroblastos embrionarios de ratón primarios (Primary MEFs), la proteína NRF1 — pero no el mRNA — aumentó progresivamente tras la inducción de senescencia con etopósido, doxorrubicina o H₂O₂, de forma paralela a los incrementos en P16, P21, P53 y γH2AX. La radiación ionizante (7,5 Gy) en ratones C57BL/6J de 8 semanas elevó de manera similar la proteína NRF1 en tejidos del corazón, hígado y riñón, confirmando el patrón in vivo.

Funcionalmente, el silenciamiento de NRF1 mediado por siRNA en Primary MEFs redujo drásticamente la tinción de SA-β-galactosidasa inducida por etopósido, suprimió los marcadores de senescencia (P53, P21, P16, γH2AX), restableció la incorporación de EdU y la positividad de Ki67 (indicando reanudación de la proliferación), y disminuyó la expresión de genes del SASP, incluidos Il-6, Cxcl1 y Mmp13 (todos con p < 0,05 por ANOVA bidireccional con corrección de Tukey, n = 3–6 experimentos independientes). El análisis del ciclo celular mostró que el knockout de NRF1 aumentó las células en fase G2/M y atenuó el bloqueo en fase S inducido por etopósido. Estos efectos se reprodujeron con dos secuencias de siRNA independientes y se extendieron a líneas celulares de MEF.

Mecanísticamente, los análisis de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) y transcriptómicos revelaron que NRF1 se une directamente y activa transcripcionalmente los promotores de Tbk1 e Irf3 — dos nodos centrales de la vía inmune innata requeridos para la producción de interferón tipo I y la amplificación del SASP. La deficiencia de NRF1 suprimió la expresión de TBK1 e IRF3, atenuó la fosforilación posterior de IRF3 y redujo la secreción de IFN tipo I y de citocinas proinflamatorias. El equipo demostró además que el daño en el DNA activa la cinasa ATM, la cual fosforila NRF1 específicamente en la Serina 393. Este evento de fosforilación promueve la oligomerización de NRF1 y potencia su afinidad de unión al DNA en los promotores de Tbk1/Irf3, creando un bucle de retroalimentación positiva que amplifica el SASP durante el estrés genotóxico.

En ratones envejecidos, el silenciamiento sistémico de NRF1 mediante la administración de siRNA-nanopartículas lipídicas redujo los fenotipos de envejecimiento en múltiples órganos, incluyendo la positividad de SA-β-gal, los niveles de citocinas inflamatorias y los marcadores de fibrosis tisular. De manera destacada, los ratones envejecidos tratados mostraron una mayor esperanza de vida en comparación con los controles, aunque la magnitud exacta de esta extensión requiere verificación en cohortes más amplias. Los autores proponen que dirigirse al eje ATM–NRF1–TBK1/IRF3–IFN tipo I representa una estrategia senomórfica — que suprime el SASP sin eliminar las células senescentes — evitando así potencialmente el deterioro de la cicatrización de heridas asociado a los agentes senolíticos. El papel dependiente del contexto de NRF1 (previamente vinculado a la biogénesis mitocondrial) añade complejidad, y se necesitarán estrategias de administración específicas para cada tejido en aplicaciones traslacionales.