Se descubre el culpable del envejecimiento cerebral: bloquear CypD preserva la memoria y combate la proteína tau

La disfunción mitocondrial es uno de los marcadores más consistentes del envejecimiento cerebral, pero lo que exactamente la desencadena —y cómo se conecta con el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas— ha permanecido sin comprenderse del todo. Este estudio se centra en una proteína llamada Ciclofilina D (CypD) y su papel en la activación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), un canal cuya apertura patológica desestabiliza la función mitocondrial y promueve la muerte celular.

Investigadores de la Universidad Autónoma de Chile y la University of Rochester compararon ratones de 24 meses que carecían de expresión de CypD (CypD-/−) con ratones de tipo salvaje de la misma edad con niveles normales de CypD. A esta edad avanzada, los animales de tipo salvaje mostraron las señales esperadas del envejecimiento cerebral: bioenergética mitocondrial deteriorada, reducción en la producción de ATP y un mPTP abierto. Los animales con la eliminación de CypD, en cambio, mantuvieron una función mitocondrial y una producción de energía significativamente mejores.

Las diferencias cognitivas fueron igualmente llamativas. Los ratones envejecidos con deficiencia de CypD superaron a los controles de tipo salvaje en medidas de función cognitiva, lo que sugiere que la preservación mitocondrial se traduce directamente en un mejor rendimiento cerebral. En apoyo de esto, el tejido hipocampal de ratones envejecidos de tipo salvaje mostró niveles reducidos de SV2, una proteína presináptica clave, lo que indica degradación sináptica —un deterioro que se mitigó sustancialmente en los animales con eliminación de CypD.

Quizás el hallazgo más significativo concierne a la patología tau. La ablación de CypD impidió la acumulación de tau escindida por caspasa-3 —un fragmento tóxico de tau vinculado a la neurodegeneración— tanto en las fracciones citosólicas como mitocondriales del tejido hipocampal. Esto sugiere que CypD actúa en un punto anterior a la patología tau, no meramente en paralelo con ella.

Estos resultados enmarcan a CypD como un promotor central de la neurodegeneración y un objetivo potencialmente farmacológico. La inhibición farmacológica de CypD o del mPTP podría representar una estrategia para ralentizar el envejecimiento cognitivo y potencialmente retrasar la patología tau relacionada con el Alzheimer. Entre las advertencias se incluyen el uso exclusivo de modelos animales y la dependencia de datos a nivel de resumen.