El daño cerebral en el estado epiléptico refractario es 10 veces peor que en otros trastornos convulsivos

El estado epiléptico refractario de nueva aparición (NORSE, por sus siglas en inglés) es una de las emergencias neurológicas más graves, caracterizada por convulsiones prolongadas y resistentes al tratamiento sin causa estructural ni metabólica identificable. A pesar de sus devastadores desenlaces —incluyendo muerte, discapacidad grave y epilepsia crónica—, el grado de lesión cerebral aguda que provoca nunca había sido cuantificado sistemáticamente mediante biomarcadores validados. Este estudio transversal internacional, publicado en JAMA Neurology, se propuso colmar ese vacío midiendo las proteínas cadena ligera de neurofilamento (NfL) y S100-beta (S100B) en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) en múltiples grupos de pacientes.

El estudio incluyó a 78 pacientes con NORSE criptogénico (cNORSE), procedentes de un biorreposotorio que abarcaba 36 hospitales de Estados Unidos más centros en Canadá, Italia, Francia y Bélgica, con muestras recolectadas entre 2013 y 2025. Dos cohortes de comparación independientes incluyeron 211 y 73 pacientes con estado epiléptico de etiología definida (eSE), junto con grupos control de pacientes con epilepsia crónica e individuos sanos. NfL es una proteína estructural de los axones neuronales que se libera en los biofluidos ante una lesión neuroaxonal, mientras que S100B es un marcador de daño glial derivado de los astrocitos. Ambos están bien validados en la lesión cerebral traumática y en las enfermedades neurodegenerativas, pero no habían sido estudiados de forma rigurosa en el NORSE.

Los resultados fueron llamativos. El NfL en LCR de los pacientes con cNORSE alcanzó una mediana de 6.408 pg/mL (RIC 1.503–22.963), frente a 694 pg/mL (RIC 219–2.389) en las cohortes con eSE —una diferencia aproximada de 10 veces (P<0,001)—. El NfL sérico mostró una elevación similar: 231 pg/mL (RIC 99–855) en cNORSE frente a 55 pg/mL (RIC 20–135) en eSE (P<0,001), y casi 20 veces más alto que en pacientes con epilepsia crónica (mediana de 11 pg/mL) o controles sanos (mediana de 7 pg/mL). El NfL sérico y el del LCR correlacionaron de forma sólida (ρ de Spearman = 0,75; P<0,001), lo que sugiere que las determinaciones en sangre podrían sustituir a la punción lumbar para monitorizar la lesión.

Un análisis temporal crítico reveló que los niveles de NfL aumentaron de forma marcada y progresiva: la mediana del NfL sérico fue de 101 pg/mL en la semana 1, de 197 pg/mL en la semana 2 y de 598 pg/mL en la semana 3 tras el inicio de las convulsiones (P<0,001). Esta acumulación rápida indica que la destrucción neuronal es continua y se acelera durante las primeras semanas del NORSE, lo que define una ventana terapéutica estrecha. NfL discriminó el cNORSE del eSE con un AUROC de 0,79 (IC del 95 %: 0,68–0,90) y de los controles sin estado epiléptico con un AUROC de 0,99 (IC del 95 %: 0,78–1,00). Un NfL sérico más elevado se asoció de forma independiente con un desenlace funcional desfavorable al alta (puntuación en la Glasgow Outcome Scale extendida de 1–4; OR 1,01; IC del 95 %: 1,00–1,03; P = 0,03).

En cambio, S100B —el marcador de lesión astro-glial— no mostró diferencias significativas entre grupos ni un patrón temporal consistente, lo que sugiere que en el NORSE el daño neuroaxonal supera ampliamente al daño glial. Esta disociación tiene relevancia clínica: implica que el proceso patológico primario afecta a neuronas y axones en lugar de a las células gliales de sostén. Los autores sostienen que estos hallazgos respaldan la implementación temprana de intervenciones agresivas y potencialmente neuroprotectoras en el NORSE, y que la monitorización seriada del NfL sérico podría convertirse en una herramienta práctica a pie de cama para evaluar la respuesta al tratamiento y orientar las decisiones de escalada terapéutica.