El péptido cerebral CCK impide que la microglía destruya las sinapsis de la memoria durante la sepsis

La encefalopatía asociada a sepsis afecta hasta el 70% de los pacientes con sepsis y es la forma más común de encefalopatía en unidades de cuidados intensivos, aunque los tratamientos neuroprotectores eficaces siguen siendo escasos. Los déficits cognitivos tras la sepsis se asocian con una activación glial anormal y pérdida sináptica, pero los mediadores moleculares precisos que vinculan la inflamación periférica con los circuitos de memoria hipocampales han sido poco comprendidos.

Investigadores de la Universidad de Pekín e instituciones colaboradoras utilizaron un modelo bien establecido de inyección de LPS (5 mg/kg i.p.) en ratones macho C57BL/6 de 3 meses de edad para reproducir la encefalopatía asociada a sepsis, junto con cultivos de células microgliales BV2 estimuladas con LPS como modelo in vitro. Evaluaron si la colecistoquinina (CCK), específicamente la isoforma CCK8, podía revertir el deterioro cognitivo mediante dos enfoques complementarios: infusión bilateral directa de CCK8 en la región CA1 del hipocampo dorsal a través de cánulas implantadas, y activación quimiogenética (DREADD hM3Dq) de neuronas CCK-positivas en CA1 mediante ratones transgénicos CCK-Cre. Los resultados cognitivos se evaluaron con el laberinto acuático de Morris (MWM) y la prueba de condicionamiento por miedo (FCT). Se emplearon secuenciación de RNA, Western blot, inmunofluorescencia y registros electrofisiológicos de célula completa para diseccionar los mecanismos.

Tanto la administración exógena de CCK8 como la liberación endógena de CCK mediante activación quimiogenética neuronal mejoraron significativamente la memoria espacial y el aprendizaje condicionado por miedo en ratones con encefalopatía asociada a sepsis. En cuanto a los mecanismos, la encefalopatía asociada a sepsis inducida por LPS provocó una notable sobreexpresión del complemento C1q en las sinapsis hipocampales, impulsando la fagocitosis mediada por microglia de sinapsis excitatorias (positivas para PSD-95) y reduciendo la transmisión sináptica excitatoria según las mediciones electrofisiológicas. El tratamiento con CCK8 suprimió sustancialmente la expresión de C1q y el engullimiento microglial de sinapsis, preservando la densidad sináptica excitatoria y la plasticidad relacionada con la potenciación a largo plazo. La CCK también inhibió la conversión de astrocitos hacia un fenotipo neurotóxico A1 que se sabe deteriora aún más las sinapsis. Los experimentos in vitro con células BV2 confirmaron que estos efectos antifagocíticos están mediados específicamente a través del receptor de tipo CCK2 (CCK2R) en la microglia, ya que el antagonismo del CCK2R bloqueó los efectos neuroprotectores.

El estudio también demostró que la secuenciación de RNA del tejido hipocampal reveló la desregulación de la vía del complemento como la firma transcriptómica dominante en la encefalopatía asociada a sepsis, y que la CCK revirtió estos cambios transcriptómicos. La reducción del etiquetado sináptico por complemento, la menor cantidad de puntos sinápticos engullidos por microglia en el interior de células Iba1-positivas y la restauración de la frecuencia de mEPSC confirmaron en conjunto la preservación sináptica.

Estos hallazgos identifican un nuevo eje neuroprotector en el que la señalización de CCK hipocampal restringe la eliminación sináptica dependiente del complemento y mediada por microglia durante la inflamación sistémica. El doble enfoque de administración farmacológica de CCK8 y activación quimiogenética neuronal a nivel de circuito demostró ser eficaz en ambos casos, lo que amplía las posibles estrategias de traslación terapéutica para la encefalopatía asociada a sepsis.