La proteína cerebral HAPLN2 se acumula con la edad y alimenta la neuroinflamación

La agregación de proteínas está bien establecida como un factor impulsor de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, pero los agregados también se acumulan en cerebros de personas cognitivamente normales que envejecen. La identidad y las consecuencias funcionales de estos agregados asociados al envejecimiento —especialmente fuera de contextos patológicos— siguen siendo poco comprendidas. Este estudio se propuso mapear sistemáticamente las proteínas que se vuelven insolubles con la edad en cerebros de ratones sanos y caracterizar en profundidad un nuevo candidato.

Mediante fraccionamiento basado en sarkosilo para aislar proteínas insolubles, seguido de espectrometría de masas cuantitativa, los investigadores analizaron tejido cerebral de ratones jóvenes y viejos e identificaron la proteína de enlace de hialuronano y proteoglicano 2 (HAPLN2) como el hallazgo más destacado. HAPLN2 es un componente de la matriz extracelular (ECM) concentrado en los nódulos de Ranvier, donde estabiliza las redes perineuronales al conectar el ácido hialurónico con los proteoglicanos de condroitín sulfato. Su agregación no había sido vinculada previamente al envejecimiento.

El estudio identificó dos mecanismos clave que impulsan la acumulación de HAPLN2 con la edad. En primer lugar, los niveles de ácido hialurónico aumentan en el cerebro que envejece, y este exceso de HA promueve la formación de agregados de HAPLN2, probablemente al alterar el entorno de la ECM en el que HAPLN2 normalmente reside. En segundo lugar, la función fagocítica microglial disminuye con la edad, lo que deteriora la eliminación extracelular de HAPLN2. En conjunto, estos factores crean un entorno permisivo para la acumulación de agregados. Mediante la aplicación de oligómeros recombinantes de HAPLN2 a microglia cultivada e inyectados en cerebros de ratón in vivo, el equipo demostró que los agregados de HAPLN2 estimulan directamente respuestas inflamatorias microgliales, incluyendo la regulación al alza de citocinas proinflamatorias. Esto crea un posible bucle de retroalimentación positiva en el que la agregación y la neuroinflamación se refuerzan mutuamente.

De manera relevante, los investigadores validaron sus hallazgos en tejido humano, detectando agregación de HAPLN2 asociada a la edad en muestras cerebelosas humanas. El cerebelo, especialmente rico en redes perineuronales y en expresión de HAPLN2, emergió como el principal sitio de acumulación. Esta confirmación entre especies refuerza la relevancia traslacional de los hallazgos en ratón y plantea la posibilidad de que HAPLN2 desempeñe un papel en el envejecimiento cerebeloso humano.

El estudio destaca por situar la agregación de HAPLN2 dentro del contexto más amplio de la desregulación de la ECM en el envejecimiento, una dimensión del envejecimiento cerebral relativamente poco explorada en comparación con la proteostasis intracelular. Los hallazgos sugieren que actuar sobre la agregación de HAPLN2, reducir el exceso de ácido hialurónico o restaurar la capacidad de eliminación microglial podrían representar estrategias novedosas para mitigar la neuroinflamación asociada al envejecimiento. Persisten algunas advertencias, entre ellas la necesidad de comprender los desencadenantes moleculares precisos de la oligomerización de HAPLN2 y de determinar si su agregación contribuye de forma causal al deterioro cognitivo o funcional, o si constituye principalmente un biomarcador del envejecimiento.