Las células cancerosas secuestran fibroblastos donándoles mitocondrias a través de la proteína MIRO2

El microambiente tumoral está moldeado no solo por las propias células cancerosas, sino también por las células estromales circundantes, en particular los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs, por sus siglas en inglés), que promueven activamente la progresión tumoral. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los fibroblastos normales se convierten en estos CAFs pro-tumorígenos no se habían comprendido completamente. Este estudio, publicado en Nature Cancer en 2025, identifica la transferencia de mitocondrias desde células cancerosas hacia fibroblastos como un mecanismo hasta ahora no reconocido que impulsa la diferenciación de los CAFs.

Mediante cocultivos de fibroblastos primarios humanos de piel (HPFs) con múltiples líneas celulares cancerosas —incluyendo células de carcinoma vulvar A431, cáncer de mama MDA-MB-231 y células de cáncer pancreático PANC1—, los investigadores demostraron que las células cancerosas transfieren mitocondrias a los fibroblastos adyacentes a través de nanotubos de tunelización (TNTs), delgados puentes membranosos que contienen actina y conectan células entre sí. La transferencia fue confirmada mediante el marcado con MitoTracker, la detección de DNA mitocondrial específico de especie, el análisis de polimorfismos de nucleótido único y la obtención de imágenes en vivo por holotomografía en tiempo real. El proceso dependía de la polimerización de actina y de componentes del complejo exocisto SEC3/SEC5, pero no de las uniones comunicantes ni de los microtúbulos.

Los fibroblastos que recibieron mitocondrias de células cancerosas experimentaron una reprogramación metabólica, que incluyó un aumento de la fosforilación oxidativa y una alteración del flujo metabólico, y adquirieron características definitorias de los CAFs: sobreexpresión de actina de músculo liso alfa (α-SMA), FAP y otros marcadores de CAFs, junto con la secreción de un secretoma pro-tumorígeno y un matrisoma remodelado enriquecido en componentes de matriz extracelular que favorecen el tumor. Estos fibroblastos receptores de mitocondrias promovieron significativamente la formación y el crecimiento tumoral en modelos preclínicos de xenoinjertos en ratón, lo que confirmó su actividad funcional como CAFs.

En cuanto al mecanismo molecular, el estudio identificó a MIRO2 (RHOT2), una Rho GTPasa mitocondrial implicada en el tráfico de mitocondrias a lo largo del citoesqueleto, como el principal impulsor molecular de esta transferencia. La depleción genética de MIRO2 en las células cancerosas —pero no en los fibroblastos— bloqueó específicamente la transferencia mitocondrial, impidió la diferenciación de los CAFs y suprimió sustancialmente el crecimiento tumoral in vivo. MIRO1, el parálogo estrechamente relacionado, no tuvo el mismo efecto, lo que pone de relieve el papel único de MIRO2. De manera crucial, se encontró que MIRO2 está significativamente sobreexpresado en las células tumorales del frente invasivo de los cánceres epiteliales de piel humanos en comparación con las células tumorales del interior o con el epitelio normal, lo que subraya la relevancia clínica de este mecanismo.

Estos hallazgos replantean nuestra comprensión de la interacción entre el tumor y el estroma: en lugar de responder de forma pasiva a señales secretadas, los fibroblastos pueden ser reprogramados activamente a través de una comunicación a nivel de orgánulos. Actuar sobre MIRO2 o sobre la vía de transferencia mitocondrial mediada por TNTs podría representar una nueva estrategia terapéutica para interrumpir la formación de CAFs y el microambiente pro-tumorígeno en múltiples tipos de cáncer.