El fármaco oncológico Patritumab Deruxtecan activa el sistema inmunitario para atacar tumores

Patritumab deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que combina un anticuerpo monoclonal dirigido contra HER3 (ERBB3) con el inhibidor de topoisomerasa I DXd mediante enlazadores escindibles. Ha recibido la designación de terapia innovadora de la FDA para el NSCLC avanzado que progresa tras inhibidores de tirosina cinasa del EGFR y quimioterapia basada en platino. Aunque sus efectos citotóxicos directos están establecidos, su capacidad para activar el sistema inmunitario a través de la muerte celular inmunogénica (ICD) no había sido caracterizada — hasta ahora.

La ICD es una forma especializada de muerte de células cancerosas que libera señales de peligro (DAMPs), entre ellas calreticulina expuesta en superficie (CALR), ATP secretado y HMGB1 liberado. Estas señales reclutan y activan células dendríticas, que preparan linfocitos T específicos frente al tumor para eliminar las células cancerosas residuales — convirtiendo eficazmente la muerte celular en una vacuna anticancerosa. El laboratorio Kroemer/Kepp del INSERM investigó si patritumab deruxtecan y su carga útil DXd podían inducir este proceso.

Utilizando células humanas de osteosarcoma U2OS diseñadas para expresar HER3 junto con un biosensor CALR-GFP, el equipo demostró que patritumab deruxtecan redujo selectivamente la viabilidad e indujo la translocación de CALR hacia la periferia celular únicamente en las células que expresaban HER3, y no en los controles parentales. Tanto patritumab deruxtecan como DXd libre desencadenaron los tres marcadores canónicos de la ICD: exposición de calreticulina detectable por anticuerpos en la superficie celular, liberación de HMGB1 al espacio extracelular y secreción de ATP en los sobrenadantes de cultivo. Además, DXd provocó una inhibición rápida de la transcripción de DNA a RNA — identificada por la condensación nucleolar —, que el mismo grupo había establecido previamente como un biomarcador temprano y predictivo de la inducción de ICD.

Para validar la ICD in vivo, los investigadores trataron células cancerosas murinas con DXd y las inyectaron por vía subcutánea en ratones singénicos inmunocompetentes en un modelo de vacunación profiláctica. A continuación, los ratones vacunados fueron reexpuestos a células tumorales vivas. Los ratones preinmunizados con células tratadas con DXd mostraron una protección significativa frente al crecimiento tumoral, y los supervivientes libres de tumor rechazaron una segunda reexposición, lo que demostró una memoria inmunitaria duradera. Estos resultados confirman que DXd funciona como un inductor genuino de ICD capaz de generar inmunidad antitumoral protectora in vivo.

Estos hallazgos son clínicamente significativos porque se sabe que los agentes inductores de ICD sensibilizan los tumores al bloqueo de puntos de control inmunitario. El doble mecanismo de patritumab deruxtecan — citotoxicidad dirigida más inmunoestimulación — lo posiciona como candidato para combinarse con inhibidores de PD-1/PD-L1. No obstante, los experimentos in vivo emplearon DXd libre en lugar del ADC intacto, y los modelos murinos pueden no reproducir plenamente las respuestas inmunitarias humanas, por lo que la validación clínica sigue siendo necesaria.