El cáncer secuestra el reloj interno del músculo para desencadenar una emaciación mortal a través de FOXP1

La caquexia tumoral —la pérdida involuntaria y progresiva de masa muscular esquelética— afecta a la mayoría de los pacientes con cáncer avanzado y empeora significativamente los desenlaces clínicos, reduciendo la tolerancia al tratamiento y aumentando la mortalidad. Si bien se han estudiado los mecanismos moleculares de la atrofia muscular, el papel de la alteración del reloj circadiano en este proceso permanecía en gran medida inexplorado. Este estudio investiga cómo la sobreexpresión inducida por el cáncer del factor de transcripción FOXP1 reconfigura el transcriptoma circadiano del músculo esquelético para promover la atrofia.

Mediante secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) en un modelo de ratón con cáncer pancreático ortotópico KPC, los investigadores mapearon los sitios de unión al DNA de FOXP1 a lo largo del genoma del músculo esquelético en condiciones sin tumor y con tumor. Identificaron más de 5.600 sitios de unión de FOXP1 en el músculo de ratones con cáncer, con un enriquecimiento notable en los promotores de genes centrales del reloj circadiano, incluidos Bmal1, Per1, Cry1 y Cry2. Los genes unidos a FOXP1 también incluyeron actores clave en las vías de autofagia, proteólisis mediada por el sistema ubiquitina-proteasoma, señalización de insulina y metabolismo lipídico, muchos de los cuales son sitios de unión nuevos que solo aparecen en condiciones de cáncer.

Para evaluar las consecuencias funcionales, se estudiaron ratones con y sin deleción específica de FoxP1 en músculo esquelético (FoxP1SkmKO) durante series temporales circadianas de 24 horas mediante RNA-seq. En ratones con cáncer de tipo salvaje, 991 de los 1.337 genes normalmente rítmicos perdieron su oscilación circadiana, en particular los que regulan el transporte de glucosa, la oxidación de ácidos grasos y el metabolismo de carbohidratos. Al mismo tiempo, 809 genes no rítmicos adquirieron ritmicidad en el contexto tumoral, enriquecidos en vías de activación de macrófagos, activación de neutrófilos, degradación proteasomal y autofagia —vías clásicas de la caquexia—. De manera destacada, el 90% de esta ganancia de ritmicidad inducida por el cáncer requirió FoxP1, y 130 de estos genes fueron dianas directas identificadas por ChIP-seq de FOXP1.

A nivel del reloj central, el cáncer sesgó la expresión hacia el brazo negativo (elevación de Per1 y Cry1, reducción de la amplitud de Nr1d2) de manera dependiente de FoxP1. También se perdió la distribución normal y uniforme de los momentos de expresión máxima a lo largo del día, con genes que se reagruparon en ventanas temporales condensadas, lo que refleja una reorganización fundamental de los programas biológicos dependientes de la hora del día en el músculo.

Estos hallazgos establecen a FOXP1 como un mediador crítico de la alteración circadiana inducida por el cáncer en el músculo esquelético. Al reprimir los activadores del reloj y activar sus represores, FOXP1 reconfigura los programas génicos rítmicos alejándolos de la homeostasis metabólica y orientándolos hacia vías de atrofia. Esto sugiere que dirigirse contra FOXP1 o restaurar la integridad circadiana en el músculo podría representar estrategias novedosas para prevenir o tratar la caquexia tumoral.