Las mutaciones similares a las del cáncer en las células inmunitarias del cerebro podrían impulsar la neuroinflamación en el Alzheimer

Alzheimer's disease (AD) es la causa más común de demencia, y la neuroinflamación impulsada por células inmunitarias cerebrales llamadas microglía se reconoce cada vez más como una característica central de la enfermedad. Un estudio innovador publicado en Cell revela un sorprendente vínculo molecular entre la biología del cáncer, el envejecimiento sanguíneo y la patología del Alzheimer.

Los investigadores realizaron una secuenciación de DNA de ultra-alta profundidad (cobertura superior a 1.000×) en 311 muestras cerebrales, en busca de variantes somáticas de nucleótido único — mutaciones que surgen en células individuales a lo largo de la vida, en lugar de ser heredadas. Encontraron un enriquecimiento notable de mutaciones en genes conductores del cáncer en cerebros con AD, particularmente genes asociados con la hematopoyesis clonal (CH), una afección en la que células madre sanguíneas envejecidas que portan ciertas mutaciones dominan gradualmente la producción de células sanguíneas.

De manera crítica, estas mutaciones se detectaron no solo en tejido cerebral, sino también en muestras de sangre pareadas de los mismos individuos, lo que sugiere con firmeza que las mutaciones se originaron en células madre hematopoyéticas (formadoras de sangre) y que las células inmunitarias mutantes migraron posteriormente al cerebro. La secuenciación de RNA de núcleo único de 62 cerebros adicionales con AD y de control reveló que los macrófagos cerebrales similares a microglía (MLBMs) que portaban estas mutaciones mostraban firmas de expresión génica inflamatoria y proliferativa características de la microglía asociada a la enfermedad — el estado de activación microglial vinculado a la progresión del AD.

Para establecer causalidad, el equipo diseñó microglía derivada de células madre pluripotentes inducidas humanas que portaban mutaciones en tres genes clave de hematopoyesis clonal — TET2, ASXL1 y DNMT3A — y confirmaron que estas células recapitulaban los mismos programas transcripcionales inflamatorios observados en cerebros con AD.

Las implicaciones son significativas: la hematopoyesis clonal, ya vinculada a enfermedades cardiovasculares y al riesgo de cáncer, también podría ser un contribuyente relevante a la neuroinflamación del Alzheimer. Esto abre posibles vías para la detección temprana e intervención dirigida a los clones de células inmunitarias mutantes. Las limitaciones incluyen la naturaleza observacional de los datos de secuenciación y el hecho de que este resumen se basa únicamente en el resumen del artículo.