Inhibición de CD38 en Pericitos del Plexo Coroideo Revierte el Deterioro Cognitivo Relacionado con la Edad en Ratones

El deterioro cognitivo relacionado con la edad es uno de los desafíos no resueltos más urgentes de la medicina, aunque sus mecanismos moleculares aún no se comprenden completamente. Un hilo conductor central es el agotamiento progresivo del NAD+, una coenzima esencial para el metabolismo energético, la reparación del DNA y la actividad de las sirtuinas. Trabajos previos demostraron que la enzima CD38 es la principal enzima consumidora de NAD+ en los tejidos que envejecen, pero su papel específico en el envejecimiento cerebral —y qué células del cerebro la expresan— era desconocido.

Este estudio del Buck Institute, liderado por Verdin, Fang, Ellerby y colaboradores, descubrió que CD38 se expresa a niveles significativamente elevados específicamente en los pericitos del plexo coroideo —la estructura cerebral productora de LCR— y no en las neuronas, la corteza ni el hipocampo. La proteína y el mRNA de CD38 en el plexo coroideo fueron 36,5 veces y 6,9 veces más elevados que en la corteza y el hipocampo, respectivamente. La expresión de CD38 aumentó aún más entre los 6 y los 18–24 meses de edad, siguiendo el mismo curso que el deterioro cognitivo.

En ratones CD38 knockout (KO) de 18 meses, los depósitos de metabolitos de NAD+ se preservaron en el plexo coroideo, con niveles elevados de NMN y niveles reducidos de los productos enzimáticos de CD38 (NAM y ADPR). El consumo mitocondrial de oxígeno —tanto basal como máximo— mejoró significativamente en el plexo coroideo de los ratones CD38KO. La transcriptómica espacial (GeoMx) reveló que la deficiencia de CD38 revirtió las firmas de expresión génica asociadas al envejecimiento en el plexo coroideo, suprimiendo los marcadores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Estos cambios en el plexo coroideo se propagaron al LCR: la proteómica y la metabolómica del LCR de ratones CD38KO envejecidos mostraron un perfil rejuvenecido, con menor señalización inflamatoria y mayor contenido de factores neurotróficos. La transcriptómica del hipocampo confirmó que estos cambios en el LCR revirtieron la expresión génica asociada al envejecimiento en el hipocampo y potenciaron los marcadores de plasticidad sináptica.

En términos conductuales, los ratones CD38KO envejecidos superaron a los controles de tipo salvaje en el laberinto de Barnes para el aprendizaje espacial y la memoria (tanto en las pruebas de sondeo a corto como a largo plazo), así como en una tarea de separación de patrones que requería flexibilidad cognitiva. Para trasladar estos hallazgos al ámbito farmacológico, el equipo desarrolló NTX-748, un novedoso inhibidor de CD38 con capacidad de penetración cerebral. Administrado a ratones envejecidos, NTX-748 elevó los niveles de NAD+ tanto en tejidos sistémicos como en el cerebro, mejoró la potenciación a largo plazo (LTP) del hipocampo y potenció múltiples dominios cognitivos. Estos efectos reproducen de cerca los observados con la ablación genética de CD38.

En conjunto, este estudio establece al pericito del plexo coroideo como un nodo metabólico inesperado pero fundamental en el envejecimiento cerebral, e identifica un eje plexo coroideo–LCR–hipocampo a través del cual la actividad de CD38 impulsa el deterioro cognitivo. El descubrimiento de NTX-748 como inhibidor con penetración cerebral y beneficios cognitivos en animales envejecidos proporciona una sólida base traslacional para futuros ensayos en humanos.