Los inhibidores de CD38 restauran los niveles de NAD+ para combatir el envejecimiento y la enfermedad

NAD+ es indispensable para el metabolismo energético celular, la regulación génica mediada por sirtuinas, la reparación del DNA impulsada por PARP y la señalización inmunitaria. Sus niveles disminuyen progresivamente con la edad, y CD38—una ecto-enzima transmembrana de tipo II—ha sido identificada como el principal motor de ese declive. La actividad glicohidrolasa de CD38 escinde NAD+ con mucha mayor eficiencia que las enzimas competidoras, como las sirtuinas y las PARPs, convirtiéndolo en ADP-ribosa y ADP-ribosa cíclica, potentes segundos mensajeros movilizadores de calcio. Cuando la actividad de CD38 se eleva crónicamente, como ocurre durante el envejecimiento, la inflamación crónica y en los microambientes tumorales, la depleción resultante de NAD+ deteriora la biogénesis mitocondrial, atenúa la señalización de las sirtuinas y suprime la función de las células inmunitarias efectoras.

Esta revisión de 2026 del laboratorio Zhang de la Universidad del Sur de California examina sistemáticamente los contextos fisiopatológicos en los que CD38 contribuye a la enfermedad. En el mieloma múltiple (MM), la elevada expresión uniforme de CD38 en las células plasmáticas malignas impulsa una cascada adenosinérgica inmunosupresora —a través de CD203a y CD73— que protege a las células tumorales del ataque de las células T citotóxicas y NK. Los anticuerpos monoclonales anti-CD38 daratumumab e isatuximab aprovechan este patrón de expresión con fines terapéuticos. En tumores sólidos como el carcinoma hepatocelular y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la elevación de CD38 se correlaciona con la resistencia adquirida a los inhibidores de los puntos de control PD-1/PD-L1, lo que sugiere que el bloqueo enzimático de CD38 podría sensibilizar los tumores a la inmunoterapia. En tejidos envejecidos, la acumulación de células senescentes y macrófagos M1 positivos para CD38 es un importante impulsor mecanístico de la pérdida sistémica de NAD+, el deterioro de la actividad de SIRT1/SIRT3 y la fragilidad metabólica. En enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, los plasmablastos y células plasmáticas con alta expresión de CD38 sostienen la producción de autoanticuerpos patogénicos a través de la señalización de NF-κB y STAT1/3.

La contribución central de esta revisión es su taxonomía química de los inhibidores de molécula pequeña de CD38. Los inhibidores covalentes —nucleótidos y nucleósidos de mecanismo basado en el sustrato— explotan el residuo catalítico Glu226 de la enzima para formar intermediarios estables de ADP-ribosil-enzima, logrando una inhibición potente y duradera. Los inhibidores no covalentes abarcan varias clases estructurales: análogos de NAD+ que ocupan competitivamente el bolsillo de unión al sustrato; heterociclos sintéticos y andamiajes identificados mediante diseño racional o cribado de alto rendimiento; y productos naturales con diversas farmacóforos. Cada clase presenta perfiles distintos de potencia, selectividad y perfil farmacológico, lo que proporciona un rico panorama químico para la optimización.

Desde una perspectiva de longevidad y traslacional, las implicaciones son significativas. La deleción genética o la inhibición farmacológica de CD38 en modelos preclínicos restituye de manera consistente los niveles tisulares de NAD+, potencia la respiración mitocondrial, reactiva las vías de las sirtuinas y mejora los resultados metabólicos e inmunitarios en tejidos envejecidos o inflamados. Estos efectos son paralelos —y pueden actuar en sinergia— con las estrategias de suplementación con precursores de NAD+ (NMN, NR), aunque la inhibición de CD38 aborda directamente el lado de la degradación en la ecuación del NAD+.

Entre las advertencias se incluye el enfoque preclínico de la revisión: la mayoría de los datos sobre inhibidores proceden de ensayos enzimáticos y modelos celulares, con una caracterización farmacocinética o de seguridad in vivo limitada para la mayoría de los compuestos. La selectividad frente a las ADP-ribosil ciclasas relacionadas (CD157, SARM1) y las enzimas consumidoras de NAD+ (PARPs, sirtuinas) requiere una validación rigurosa. El doble papel de CD38 como enzima y receptor, y su expresión dependiente del contexto en células inmunitarias efectoras frente a reguladoras, añade complejidad a las estrategias de direccionamiento terapéutico.