CD38 vincula las enfermedades cardíacas y cerebrales a través de vías moleculares compartidas

La cardiopatía y la enfermedad cerebral coexisten con frecuencia, aunque los mecanismos moleculares compartidos que subyacen a esta comorbilidad siguen siendo poco caracterizados. Esta revisión, elaborada por investigadores de la Universidad de Soochow y la Universidad Médica de Nanjing, sintetiza la literatura en rápida evolución sobre CD38 —una glicoproteína transmembrana de 45 kDa identificada originalmente como antígeno de diferenciación linfocitaria— y su papel dual en la patología cardiovascular y neurológica.

CD38 actúa tanto como NADasa como ciclasa: hidroliza NAD+ y genera segundos mensajeros como el ADP-ribosa cíclico (cADPR), el ADPR y el NAADP. Estos productos movilizan el calcio intracelular del retículo sarcoplásmico y los lisosomas, regulan el equilibrio redox y modulan la función de las células inmunitarias. Aunque históricamente se ha estudiado en cánceres hematológicos y biología inmunitaria, CD38 se reconoce ahora como altamente expresado en células endoteliales cardíacas, cardiomiocitos, músculo liso vascular, neuronas, astrocitos y microglía.

En el sistema cardiovascular, la sobreactivación de CD38 durante la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica agota el NADP(H), favorece la sobrecarga de calcio y genera un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS). La deficiencia de CD38 o su inhibición farmacológica activa las vías antioxidantes protectoras SIRT1/FOXOs y Sirt3/FOXO3, reduce el tamaño del infarto y preserva la contractilidad cardíaca. En la aterosclerosis, CD38 regula el manejo lisosomal del colesterol en los macrófagos a través de la vía del NAADP; su pérdida altera el flujo autofágico y activa el inflamasoma NLRP3, acelerando el engrosamiento de la pared arterial coronaria. En la insuficiencia cardíaca, CD38 promueve la hipertrofia cardíaca y la fibrosis mediante la señalización Ca²⁺-NFAT y la inhibición de SIRT3. En modelos de arritmia, la desregulación del calcio inducida por CD38 activa CaMKII y los canales TRPM2, predisponiendo a la fibrilación auricular.

En el cerebro, CD38 está implicado en la neuroinflamación al activar la microglía y los astrocitos, elevar las citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) y agotar el NAD+, cofactor esencial para el metabolismo energético neuronal y la neuroprotección dependiente de las sirtuinas. En modelos de la enfermedad de Alzheimer, la actividad de CD38 se correlaciona con la acumulación de beta-amiloide y la hiperfosforilación de tau, en parte porque la reducción del NAD+ deteriora los mecanismos de eliminación mediados por SIRT1. En el ictus y la isquemia cerebral, CD38 agrava la muerte neuronal mediante excitotoxicidad por calcio y daño oxidativo. En la depresión y los trastornos psiquiátricos, CD38 influye en la señalización de oxitocina en el hipotálamo, y los polimorfismos en el gen CD38 se han asociado con déficits en el comportamiento social y desregulación del estado de ánimo.

Se destacan varios inhibidores de CD38 como prometedores: luteolinidin, el compuesto tiazoloquinazolinona 78c, el MK-0159 de administración oral y el anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab, aprobado por la FDA. Estos agentes han demostrado eficacia en modelos de lesión cardíaca y neurológica, lo que respalda el concepto de CD38 como diana terapéutica del eje corazón-cerebro. Los autores solicitan la realización de grandes ensayos clínicos aleatorizados y estudios mecanísticos más exhaustivos —en particular en poblaciones con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) y enfermedad combinada corazón-cerebro— para determinar la seguridad y eficacia de las intervenciones dirigidas a CD38 en humanos.