La quimioterapia destruye los huesos al desencadenar senescencia en las células grasas de la médula ósea

La pérdida ósea inducida por quimioterapia afecta a prácticamente todos los pacientes con cáncer, aumentando el riesgo de fracturas y reduciendo la supervivencia; sin embargo, sus mecanismos celulares han permanecido poco comprendidos. Este estudio, publicado en Nature Communications, identifica las células específicas de la médula ósea responsables de este proceso y demuestra que actuar sobre ellas puede prevenir el daño esquelético sin comprometer el tratamiento oncológico.

Mediante modelos en ratón tratados con doxorubicin o paclitaxel, los investigadores demostraron que incluso una sola dosis de quimioterapia desencadena una rápida pérdida de hueso trabecular en 9 días, reduciendo el volumen óseo respecto al volumen total (BV/TV), el número y el grosor de las trabéculas, al tiempo que aumenta el espaciado trabecular. Cabe destacar que el hueso cortical no se vio afectado. Tanto ratones hembra como macho resultaron afectados, y los hallazgos se extendieron al paclitaxel, lo que establece la generalización de los resultados entre distintos agentes de quimioterapia.

El equipo descubrió que la senescencia —caracterizada por la expresión de p16, la actividad de SA-β-galactosidasa y un SASP robusto— no se distribuía de forma amplia entre los distintos tipos de células óseas, como cabría esperar de una exposición sistémica al fármaco. Por el contrario, estaba altamente restringida a dos poblaciones de linaje adipogénico: las células CAR (células reticulares abundantes en Cxcl12, reguladoras clave del estroma mesenquimal) y los adipocitos de la médula ósea (BMAds). Las células CAR senescentes y los BMAds senescentes (senCARs y senBMAds) secretaban niveles elevados de RANKL, lo que impulsaba la osteoclastogénesis y aumentaba el número de osteoclastos y la cobertura de la superficie ósea. Simultáneamente, se suprimían el número de osteoblastos y las tasas de formación ósea, desacoplando de forma efectiva los procesos de resorción y formación ósea, que normalmente están estrechamente coordinados.

Mediante el ratón transgénico INK-ATTAC —que permite la eliminación selectiva de las células senescentes p16+ mediante el tratamiento con el fármaco AP20187— los investigadores confirmaron que la eliminación de las células senescentes restauraba la densidad ósea, normalizaba el número de osteoclastos y osteoblastos, y recuperaba las tasas de formación ósea. Un modelo de trasplante con vossicles, en el que cuerpos vertebrales de ratones INK-ATTAC fueron implantados en receptores de tipo salvaje, confirmó que son específicamente las células senescentes residentes en el hueso —y no la senescencia sistémica en otros tejidos— las que impulsan el daño esquelético. En cuanto a la intervención farmacológica, la combinación senolítica de dasatinib y quercetin (D+Q) reprodujo estos efectos protectores, eliminando selectivamente las senCARs y senBMAds y previniendo la pérdida ósea. Es importante señalar que ninguno de los enfoques senoLíticos —ni genéticos ni farmacológicos— interfirió con la eficacia antitumoral de la quimioterapia en los modelos evaluados.

La inhibición de la vía p38MAPK-MK2, que regula postranscripcionalmente la producción de factores del SASP, también suprimió la secreción de RANKL y previno la pérdida ósea, proporcionando una estrategia terapéutica alternativa. En conjunto, los datos establecen un marco mecanístico: quimioterapia → senescencia de células de linaje adipogénico → osteoclastogénesis impulsada por RANKL + deterioro de la osteoblastogénesis → pérdida ósea. Entre las limitaciones se incluyen la dependencia de modelos murinos y la necesidad de validación clínica, en particular respecto a si los regímenes de dosificación de dasatinib y quercetin seguros en pacientes oncológicos producen una protección ósea similar.