El Metabolismo del Colesterol al Descubierto: De la Biología Celular a las Terapias de Nueva Generación

El colesterol es mucho más que el villano dietético que se suele imaginar: es un lípido estructural esencial, una molécula de señalización y un precursor biosintético fundamental. Esta revisión narrativa de 2025, procedente de la Universidad de Sichuan, ofrece una de las integraciones más exhaustivas de biología y terapéutica del colesterol publicadas hasta la fecha, sintetizando décadas de bioquímica con los últimos avances clínicos.

La revisión comienza cartografiando las dos vías de síntesis de novo. La vía de Bloch (>90% de la producción total) y la vía de Kandutsch-Russell comparten los pasos iniciales que convierten acetil-CoA en lanosterol a través de las enzimas limitantes de la velocidad HMGCR y SQLE, y luego divergen. La vía K-R, predominante en condiciones de hipoxia o estrés por radiación UV en piel y gónadas, evita los pasos dependientes de oxígeno mediante la 7-dehidrocolesterol reductasa (DHCR7). La absorción intestinal se centra en NPC1L1, que utiliza tanto la endocitosis mediada por clatrina como un mecanismo de túnel transmembrana directo revelado por cryo-EM. Los heterodímeros ABCG5/G8 contrarregulan la absorción bombeando el exceso de colesterol de vuelta hacia la luz intestinal.

Los destinos metabólicos del colesterol son diversos: CYP7A1 impulsa la vía clásica de síntesis de ácidos biliares (>90% de la producción hepática), mientras que CYP27A1/CYP7B1 sostienen una vía alternativa durante el estrés metabólico. Los pasos secuenciales de hidroxilación inducida por UV y enzimática producen vitamina D3 activa. La esteroidogénesis específica de tejido en la corteza suprarrenal genera mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales. El colesterol también forma glucósidos de colesterilo que modulan la fluidez de membrana y pueden participar en la señalización inmunitaria innata. La eliminación ocurre mediante el transporte inverso de colesterol mediado por HDL (eflujo ABCA1/ABCG1 → esterificación por LCAT → captación hepática mediada por SR-BI o CETP) y la endocitosis LDL-LDLR regulada por la degradación del receptor impulsada por PCSK9.

La desregulación de estos módulos subyace a un espectro de enfermedades. En la aterosclerosis, la oxidación de LDL y la formación de células espumosas en los macrófagos impulsan el desarrollo de las placas; en la MAFLD, el deterioro del eflujo hepático de colesterol y la lipogénesis de novo promueven la esteatosis y la fibrosis. Las enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer, implican alteraciones en la homeostasis del colesterol cerebral y defectos de transporte mediados por ApoE4. En el cáncer, el colesterol favorece el ensamblaje de balsas de membrana para la señalización oncogénica y la proliferación de células tumorales, lo que convierte a HMGCR y SQLE en dianas oncológicas emergentes.

Desde el punto de vista terapéutico, la revisión traza una evolución clara. Las estatinas (inhibidores de HMGCR) y la ezetimiba (bloqueador de NPC1L1) siguen siendo la primera línea de tratamiento, complementadas por los inhibidores de PCSK9 (evolocumab, alirocumab). Las terapias basadas en RNA marcan un cambio de paradigma: inclisiran, un siRNA dirigido al mRNA hepático de PCSK9, logra una reducción duradera de LDL-C con una dosificación semestral. VERVE-101 aplica la edición de bases de adenina mediante CRISPR para silenciar permanentemente PCSK9 in vivo. Los inhibidores de ANGPTL3 (evinacumab) y los oligonucleótidos antisentido dirigidos a Lp(a) abordan el riesgo cardiovascular residual. Los autores también destacan los efectos pleiotrópicos reductores de lípidos de la berberina y las intervenciones sobre el microbioma intestinal como complementos accesibles. La conclusión propugna un enfoque de medicina de precisión que combine el perfil genómico, los regímenes multidiana y las estrategias dirigidas por el estilo de vida.