El ARN circular de la telomerasa supera al mRNA en la reversión del envejecimiento acelerado en células de progeria

**Por qué es importante** El envejecimiento cardiovascular es el principal impulsor de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares, y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) comprime décadas de envejecimiento vascular en la infancia. Comprender cómo revertir la senescencia endotelial en este modelo extremo tiene implicaciones directas para el envejecimiento normal. Trabajos previos demostraron que la transfección transitoria con mRNA lineal que codifica la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) podía rescatar parcialmente las células endoteliales de HGPS, pero el mRNA es de vida corta, lo que limita su durabilidad. El RNA circular, al carecer de los extremos libres que atacan las exonucleasas, teóricamente tiene una vida más prolongada y produce proteínas durante un período más extenso.

**Qué se estudió** El equipo generó células endoteliales (ECs) a partir de iPSCs derivadas de pacientes con HGPS y las comparó con ECs control provenientes de padres genéticamente normales. Transfectaron las HGPS-ECs una sola vez con cantidades equimolares de mRNA de TERT de tipo silvestre, mRNA de TERT catalíticamente inactivo (CI) o TERT circRNA (1 µg/3–4×10⁵ cells), y luego monitorearon los resultados desde los 3 hasta los 28 días posteriores a la transfección. Los criterios de valoración abarcaron morfología, angiogénesis, captación de LDL, producción de óxido nítrico, longitud telomérica (q-FISH), tinción con SA-β-galactosidasa, morfología nuclear, expresión génica de marcadores de senescencia e inflamación, daño al DNA (γH2AX) y salud mitocondrial (ROS, potencial de membrana).

**Hallazgos clave** En todos los criterios de valoración, el TERT circRNA fue superior al mRNA lineal de TERT. Morfológicamente, las HGPS-ECs tratadas con circRNA eran más alargadas y de menor área, asemejándose a los controles sanos. Las células positivas para SA-β-galactosidasa se redujeron aproximadamente 3 veces con circRNA frente a una reducción menor con mRNA, y a los 28 días posteriores a la transfección, las células tratadas con circRNA mantuvieron niveles bajos de β-gal, mientras que las tratadas con mRNA habían revertido hacia los niveles de HGPS no tratado. El alargamiento telomérico, confirmado por q-FISH, también fue mayor y más duradero con circRNA. Los genes de senescencia p16 y p21, la proteína específica de la enfermedad progerina, y las citocinas inflamatorias IL-1β, IL-6, IL-8 y MCP-1 fueron reducidos de manera más sustancial por el circRNA. La generación de óxido nítrico, la captación de LDL acetilado y la formación de redes en Matrigel (segmentos, segmentos maestros, longitud tubular) se restauraron a niveles casi normales. El ROS mitocondrial se redujo y el potencial de membrana se normalizó de forma más eficaz con circRNA. El TERT catalíticamente inactivo no aportó ningún beneficio, lo que confirma que la actividad enzimática de la telomerasa —y no la mera presencia del RNA— impulsa estos efectos.

**Implicaciones** Este estudio posiciona al TERT circRNA como un potencial agente terapéutico de RNA transformador para el envejecimiento vascular. Una dosis única que proporciona semanas de beneficio supera ampliamente a un régimen que requeriría inyecciones repetidas de mRNA. Más allá del HGPS, el enfoque podría aplicarse teóricamente a la disfunción endotelial relacionada con el envejecimiento normal y a la enfermedad cardiovascular. Esta es también la primera aplicación cardiovascular y antisenescencia reportada del RNA circular terapéutico.

**Advertencias** Todos los experimentos se realizaron in vitro utilizando células derivadas de iPSCs. Aún queda por establecer si el circRNA sobrevive a la administración in vivo y alcanza concentraciones tisulares suficientes sin provocar activación inmunitaria. La ventana de 28 días, aunque alentadora, no permite determinar si una dosis única sería terapéuticamente suficiente ni con qué frecuencia sería necesario readministrarla.