Guía completa 2025 sobre fármacos para la obesidad: de Orlistat a los triple agonistas
La revisión de Mayo Clinic abarca todos los medicamentos para la obesidad aprobados por la FDA, además de los fármacos en desarrollo, con datos comparativos de pérdida de peso y mejores prácticas clínicas.
Resumen
Esta revisión narrativa de 2025, elaborada por la división de gastroenterología de Mayo Clinic, traza un mapa exhaustivo del panorama farmacoterapéutico de la obesidad con datos a febrero de 2025. Abarca los agentes aprobados por la FDA —orlistat, phentermine, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, liraglutide, semaglutide y tirzepatide— junto con fármacos en desarrollo, entre ellos agonistas duales glucagón/GLP-1, agonistas triples GLP-1/GIP/glucagón, formulaciones orales de GLP-1 y agonistas de amilina. La revisión sitúa cada fármaco en el contexto de la fisiología subyacente del apetito en el eje intestino-cerebro, compara la eficacia en la reducción de peso entre los distintos agentes, resume los beneficios cardiovasculares y metabólicos más allá del peso corporal, y ofrece orientación práctica para los clínicos sobre monitorización, ajuste de dosis y estrategias complementarias de estilo de vida.
Resumen detallado
La obesidad afecta actualmente al 43% de la población de EE. UU. y se ha duplicado a nivel mundial entre 1990 y 2022, generando un costo anual estimado de $172 mil millones en gastos de atención médica en ese país. A pesar de décadas de investigación, la farmacoterapia efectiva ha sido históricamente limitada, pero en la última década se ha producido una expansión dramática de las opciones de tratamiento. Esta revisión de Mayo Clinic, cuyos autores son Fredrick, Camilleri y Acosta, publicada en Clinical Pharmacology: Advances and Applications, sintetiza el espectro completo de medicamentos antiobesidad disponibles o en desarrollo en fase avanzada hasta principios de 2025, fundamentando cada agente en la fisiología del apetito que involucra el intestino, el tejido adiposo y el cerebro, y que explica su mecanismo de acción.
La revisión comienza con un marco mecanístico detallado que abarca las tres fases homeostáticas de la ingesta de alimentos —hambre, saciación y saciedad posprandial— impulsadas por neuropéptidos hipotalámicos (NPY, AgRP, CGRP), señales vagales y una cascada de hormonas intestinales que incluye grelina, GLP-1, GIP, CCK, PYY e insulina similar al péptido 5 (INSL5). Este fundamento fisiológico es esencial para comprender por qué los agentes más nuevos basados en incretinas superan a los simpaticomiméticos más antiguos. Los agentes no incretínicos más antiguos muestran una eficacia modesta: el orlistat logra apenas entre 2,8% y 4,8% de pérdida de peso corporal frente a placebo a las 52 semanas, mientras que la fentermina produce entre 7% y 8,3% a los 12 meses, aunque su uso está limitado a 12 semanas debido a riesgos cardiovasculares. La combinación fentermina-topiramato alcanza entre 9,8% y 10,9% de pérdida de peso a los 12 meses, y la combinación naltrexona-bupropión logra entre 6,1% y 9,3%, ambas con perfiles de tolerabilidad significativos pero limitados.
Los agonistas del receptor GLP-1 representan un cambio sustancial en eficacia. La liraglutida (3 mg SC diarios) produce entre 6% y 8% de pérdida de peso corporal a los 12 meses, mientras que la semaglutida (2,4 mg SC semanales) alcanza entre 10,76% y 14,9% de pérdida de peso corporal total a las 52 semanas en los ensayos STEP. La tirzepatida, el co-agonista dual GLP-1/GIP, supera a ambos: los ensayos SURMOUNT demostraron entre 13,9% y 17,5% de pérdida de peso corporal total a las 52 semanas y hasta 18,4% a las 72 semanas. De manera destacada, el ensayo SELECT de la semaglutida mostró una reducción del 20% en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, lo que establece un beneficio cardiovascular independiente de la pérdida de peso por sí sola. La tirzepatida también demostró reducciones en la gravedad de la apnea del sueño y mejoras en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada.
La sección sobre la cartera de medicamentos en desarrollo es especialmente prospectiva. Los agonistas duales de glucagón/GLP-1 (survodutida, mazdutida) aprovechan los efectos termogénicos y lipolíticos del glucagón junto con la señalización de saciedad del GLP-1. Los agonistas triples que actúan simultáneamente sobre GLP-1, GIP y glucagón —entre ellos retatrutida y LY3437943— muestran datos preliminares de fase 2/3 que sugieren una pérdida de peso potencialmente superior al 20–24% del peso corporal total. Las formulaciones orales de semaglutida y los nuevos agonistas de amilina (cagrilintida, sola o combinada con semaglutida como CagriSema) completan este panorama de desarrollo, con datos de fase 3 de CagriSema que se espera muestren una pérdida de peso cercana o superior al 25%. El setmelanotide se destaca para las obesidades monogénicas raras que involucran defectos en la vía MC4R.
La revisión concluye con orientaciones clínicas prácticas: iniciar intervenciones sobre el estilo de vida de manera concurrente con la farmacoterapia, monitorizar la respuesta a la pérdida de peso entre las semanas 12 y 16 para evaluar la adecuación del medicamento, ajustar las dosis para maximizar la tolerabilidad, y considerar estrategias de secuenciación o combinación de medicamentos en pacientes con respuesta insuficiente. Los autores señalan que una pérdida de peso corporal del 5% al 10% es suficiente para reducir de manera significativa la mayoría de las comorbilidades relacionadas con la obesidad, mientras que los umbrales de la cirugía bariátrica (>25% de pérdida) están siendo alcanzados actualmente por vía farmacológica. Las limitaciones incluyen el diseño narrativo en lugar de sistemático, el posible sesgo de publicación en los ensayos citados, y la naturaleza en rápida evolución del campo.
Hallazgos clave
- Tirzepatide (dual GLP-1/GIP agonist) achieved 13.9–17.5% total body weight loss at 52 weeks and up to 18.4% at 72 weeks in SURMOUNT trials — the highest efficacy among currently approved agents
- Semaglutide 2.4 mg SC weekly produced 10.76–14.9% total body weight loss at 52 weeks and reduced MACE by 20% in the SELECT cardiovascular outcomes trial
- Liraglutide 3 mg SC daily yielded 6–8% body weight loss at 12 months, with nausea reported in 39–42% of patients
- Phentermine-topiramate achieved 9.8–10.9% body weight loss at 12 months; orlistat produced only 2.8–4.8% weight loss versus placebo at 52 weeks
- Triple GLP-1/GIP/glucagon agonists (retatrutide, LY3437943) in Phase 2/3 trials show early signals of >20% total body weight loss, potentially approaching bariatric surgery outcomes
- CagriSema (cagrilintide + semaglutide amylin/GLP-1 combination) Phase 3 data anticipated to demonstrate weight loss approaching 25% total body weight
- Orlistat's XENDOS trial showed 37.3% reduction in risk of developing type 2 diabetes (cumulative incidence 6.2% vs 9.0% placebo) over 4 years despite modest weight loss
Metodología
Se trata de una revisión narrativa, no de una revisión sistemática ni de un metaanálisis, basada en búsquedas dirigidas en PubMed, MEDLINE y Google Scholar utilizando palabras clave que incluyen obesidad, farmacoterapia, GLP-1, bariátrica y medicamentos antiobesidad, con literatura incluida hasta el 1 de febrero de 2025. Los ensayos activos se identificaron a través de ClinicalTrials.gov. La revisión sintetiza los ensayos controlados aleatorizados fundamentales de cada agente aprobado, junto con los datos de ensayos de fase 2 y fase 3 de los compuestos en desarrollo. No se aplicó una evaluación formal del riesgo de sesgo ni la metodología PRISMA, lo cual constituye una limitación inherente al formato narrativo.
Limitaciones del estudio
Al tratarse de una revisión narrativa y no sistemática, el artículo es susceptible a sesgos de selección en cuanto a qué estudios se incluyeron y cómo se ponderaron los resultados. La rápida evolución del área de investigación implica que algunos datos de Fase 3 citados como anticipados pueden haberse publicado o modificado desde entonces. Los autores están afiliados a la división de gastroenterología de Mayo Clinic; no se declaran conflictos de interés explícitos en el texto disponible, aunque el campo en general involucra ensayos financiados por la industria que sustentan los datos de eficacia revisados.
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