El COVID-19 acelera de forma medible el envejecimiento epigenético a lo largo de tres años
Un estudio longitudinal con 54 adultos descubre que la infección por COVID-19 acelera significativamente el envejecimiento biológico según múltiples relojes epigenéticos.
Resumen
Los investigadores rastrearon el envejecimiento epigenético en 54 adultos de mediana edad y mayores durante tres años, recolectando muestras de sangre justo antes de la pandemia de COVID-19 y nuevamente cerca de su final. Utilizando ocho relojes epigenéticos, encontraron que los 27 participantes que contrajeron COVID-19 mostraron una aceleración significativamente mayor de la edad epigenética en comparación con los 27 que no se infectaron. Tres relojes —DNAmGrimAge, DNAmGrimAge2 y DNAmFitAge— mostraron una aceleración estadísticamente significativa en los individuos infectados tras ajustar por las variables basales. Las participantes femeninas mostraron efectos más pronunciados en relojes específicos. El estudio también identificó cambios notables de metilación en genes relacionados con la espermatogénesis (H1FNT) y la función inmunitaria (CSTL1), lo que sugiere que el COVID-19 deja una huella epigenética duradera con posibles consecuencias para la salud a largo plazo.
Resumen detallado
El envejecimiento biológico no está determinado únicamente por el calendario: los patrones de metilación del DNA, que pueden leerse mediante relojes epigenéticos, capturan los efectos acumulados del estilo de vida, el entorno y la enfermedad sobre el ritmo del envejecimiento. Se planteó la hipótesis de que el COVID-19 podía acelerar este proceso, pero antes de este estudio escaseaban las evidencias longitudinales a largo plazo en adultos que viven en la comunidad.
Investigadores de la Universidad Húngara de Ciencias del Deporte reclutaron a 54 voluntarios (35 mujeres, 19 hombres; en su mayoría adultos de mediana edad o mayores) a quienes se les extrajo sangre a finales de 2019, justo antes de que comenzara la pandemia. Las muestras de seguimiento se recogieron aproximadamente tres años después, entre finales de 2022 y principios de 2023. De los 54 participantes, 27 refirieron haber tenido COVID-19 en algún momento durante ese período. Las medidas de condición física —VO₂ max, fuerza de agarre y salto vertical— también se evaluaron en ambos momentos. Se aplicaron ocho relojes epigenéticos validados a los datos de metilación del DNA en sangre completa obtenidos mediante el array Illumina EPIC.
En el conjunto de la cohorte, los resultados de los relojes epigenéticos fueron dispares: DNAmAge mostró un envejecimiento acelerado a lo largo de los tres años, mientras que cinco relojes (DNAmAgeSkinBlood, DNAmAgeHannum, DNAmFitAge, PhenoAge y DNAmTL) indicaron un envejecimiento más lento, lo que probablemente refleja diferencias en los procesos biológicos que cada reloj captura. De forma relevante, al comparar los grupos con y sin infección tras ajustar por edad basal, IMC, sexo y variables de condición física, la infección por COVID-19 se asoció con una aceleración significativamente mayor del envejecimiento epigenético en DNAmGrimAge (p=0,024), DNAmGrimAge2 (p=0,047) y DNAmFitAge (p=0,032). Los relojes GrimAge son especialmente destacables porque predicen con solidez la mortalidad y la morbilidad. Las participantes femeninas mostraron un efecto de aceleración de DNAmAge más pronunciado y también presentaron un envejecimiento más lento en SkinBloodClock y DNAmTL, lo que sugiere respuestas epigenéticas al COVID-19 específicas según el sexo.
A nivel de sitios CpG individuales, la disminución de metilación más significativa se produjo en la región promotora de H1FNT, un gen que codifica una histona específica del testículo importante para la espermatogénesis, mientras que el promotor de CSTL1 (que codifica la Cistatin-like 1, implicada en la regulación inmunitaria) mostró el mayor incremento. Estos hallazgos sugieren que el COVID-19 puede dejar marcas epigenéticas en genes más allá de los directamente implicados en la respuesta inmunitaria.
Los autores concluyen que el COVID-19 ejerce un efecto leve pero medible a largo plazo sobre el envejecimiento epigenético, en consonancia con estudios previos a más corto plazo que mostraron aumentos pospandemia en PhenoAge y GrimAge. Es relevante destacar que el diseño longitudinal de 3 años distingue este estudio de los trabajos transversales y permite detectar efectos epigenéticos sostenidos, en lugar de transitorios. No obstante, el tamaño muestral reducido, el estado de infección autorreferido sin confirmación mediante PCR, la ausencia de datos sobre la gravedad del COVID-19 o la vacunación, y la imposibilidad de controlar todos los cambios en el estilo de vida durante la pandemia limitan la extracción de conclusiones definitivas.
Hallazgos clave
- COVID-19 infection significantly accelerated epigenetic aging on DNAmGrimAge, DNAmGrimAge2, and DNAmFitAge over 3 years.
- Female participants showed stronger COVID-19-associated DNAmAge acceleration than males.
- H1FNT promoter methylation decreased most significantly, while CSTL1 promoter methylation increased the most.
- Eight clocks gave mixed signals overall, with one showing acceleration and five showing slowed aging across the full cohort.
- GrimAge-based clocks, which best predict mortality risk, were the ones most sensitive to COVID-19 exposure.
Metodología
Un estudio prospectivo longitudinal de 3 años con 54 adultos cuya metilación del DNA en sangre fue analizada mediante el array Illumina EPIC antes de la pandemia (oct–nov 2019) y después de esta (oct 2022–ene 2023). Se calcularon ocho relojes epigenéticos y se compararon entre 27 participantes con COVID-19 autorreportado y 27 no infectados, con regresión lineal ajustada por edad basal, sexo, IMC y variables de condición física.
Limitaciones del estudio
El estado de infección fue autorreportado sin confirmación por PCR, y la gravedad del COVID-19, el momento de la infección y el estado de vacunación no se registraron de forma sistemática. El tamaño muestral de 54 participantes limita la potencia estadística y la generalización de los resultados. Los cambios en el estilo de vida relacionados con la pandemia (reducción de la actividad física, estrés, cambios en la dieta) en ambos grupos pueden confundir los hallazgos epigenéticos.
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