Los niveles de TMEM106B en LCR rastrean la gravedad de la demencia frontotemporal y la atrofia cerebral

La degeneración lobular frontotemporal (DLFT) es una causa principal de demencia de inicio temprano; sin embargo, los biomarcadores fiables en fluidos corporales que permitan seguir la gravedad de la enfermedad en sus heterogéneos subtipos siguen siendo escasos. TMEM106B —una proteína lisosomal codificada por un gen en el cromosoma 7— ha emergido como un importante factor de susceptibilidad genética para la DLFT, y los agregados de la proteína TMEM106B han sido identificados en cerebros envejecidos y en múltiples enfermedades neurodegenerativas. Este estudio es la primera investigación a gran escala del TMEM106B en líquido cefalorraquídeo (LCR) como biomarcador cuantificable en poblaciones clínicas con DLFT.

Los investigadores reclutaron participantes a través de dos cohortes multicéntricas independientes. La cohorte de descubrimiento (n = 271; 51% mujeres; mediana de edad 59 años) comprendía individuos con DLFT esporádica confirmada por neuropatología, portadores presintomáticos o sintomáticos de variantes patogénicas en los genes C9orf72, GRN o MAPT, y controles sanos. La cohorte de validación (n = 383; 48% mujeres; mediana de edad 64 años) incluía DFT esporádica con diagnóstico clínico, enfermedad de Alzheimer (EA) y controles. El TMEM106B en LCR se cuantificó mediante proteómica basada en aptámeros (SomaScan v3.0 para el descubrimiento, v4.1 para la validación). Los volúmenes cerebrales por resonancia magnética y las puntuaciones longitudinales de gravedad clínica a lo largo de dos años se integraron con las mediciones del LCR.

Un TMEM106B más bajo en LCR se asoció significativamente con una mayor gravedad clínica de la enfermedad en ambas cohortes (β = −0,15; IC 95%, −0,24 a −0,04; P = ,003). De manera crucial, esta asociación fue independiente de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), un marcador de neurodegeneración bien validado, lo que sugiere que TMEM106B captura una dimensión biológica distinta de la carga de la enfermedad. Un TMEM106B más bajo en LCR también se asoció fuertemente con menores volúmenes cerebrales frontotemporales en la resonancia magnética (β = 0,42; IC 95%, 0,24–0,61; P < ,001), y los participantes con niveles más bajos en la línea de base mostraron una progresión clínica más rápida durante los dos años siguientes (β = −2,21; IC 95%, −3,70 a −0,72; P = ,001).

Surgió un hallazgo genético llamativo: el genotipo TMEM106B rs1990622 —previamente asociado con el riesgo de DLFT— influyó directamente en los niveles de TMEM106B en LCR. Los individuos portadores del genotipo protector G/G presentaron niveles significativamente más bajos de TMEM106B en LCR en comparación con los portadores del genotipo de riesgo A/A, independientemente de su diagnóstico neuropatológico subyacente o de la mutación causante de la enfermedad. Este efecto del genotipo se observó tanto en los grupos de DLFT familiar (C9orf72, GRN, MAPT) como en los de DLFT esporádica, lo que apunta a un mecanismo regulado genéticamente que modula los niveles de proteína en el compartimento del sistema nervioso central.

Cabe destacar que el TMEM106B en LCR no discriminó entre los subtipos de DLFT (por ejemplo, la variante conductual de la DFT frente a la afasia progresiva primaria) ni entre la DLFT y la enfermedad de Alzheimer, lo que limita su especificidad diagnóstica. Los autores interpretan esto como algo coherente con que TMEM106B sea un marcador general de estrés lisosomal o neuronal que abarca distintas proteinopatías neurodegenerativas, en lugar de un indicador específico de enfermedad. Este hallazgo también abre preguntas intrigantes sobre si las intervenciones dirigidas a la función lisosomal podrían modular los niveles de TMEM106B. El diseño transversal de la mayoría de los análisis y el uso de diferentes versiones del ensayo SomaScan entre cohortes son advertencias metodológicas importantes que exigen una interpretación cautelosa de las comparaciones cuantitativas.