Dasatinib y Quercetin revierten el envejecimiento retinal en un modelo murino de DMAE seca

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) seca es la principal causa de pérdida irreversible de visión central en adultos mayores, y sin embargo no existen tratamientos modificadores de la enfermedad. Sus características distintivas —la acumulación de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), la degeneración del EPR y la atrofia de los fotorreceptores— se han vinculado a la senescencia celular, pero si la eliminación de células senescentes podría frenar la progresión de la enfermedad no había sido evaluada directamente. Este estudio es el primero en evaluar la terapia senolítica a largo plazo con dasatinib y quercetina (D+Q) en un modelo preclínico de DMAE seca, proporcionando un marco mecanístico que conecta la senescencia del EPR, la disfunción lisosomal y la toxicidad de la lipofuscina.

El estudio utilizó ratones con doble knockout Abca4−/−Rdh8−/− sobre un fondo C57BL/6J —un modelo establecido de DMAE seca en el que las proteínas del ciclo visual alteradas provocan una acumulación progresiva de lipofuscina y degeneración retiniana—. A partir de los 4 meses de edad, los ratones recibieron por sonda oral 5 mg/kg de dasatinib más 50 mg/kg de quercetina durante tres días consecutivos cada dos semanas durante 4 meses (los controles con vehículo recibieron PEG400 al 30%). Todos los animales fueron evaluados a los 8 meses. La relevancia en humanos se estableció mediante el análisis del conjunto de datos GEO GSE29801, que comprende RNA-seq en masa del EPR de pacientes con atrofia geográfica frente a controles de edad equiparable, utilizando GSEA y análisis de expresión diferencial.

En el análisis transcriptómico humano, el EPR de pacientes con atrofia geográfica mostró una regulación al alza significativa de factores SASP (interleuquinas, quimiocinas, MMP) y de los marcadores de senescencia CDKN1A y CDKN2A. El GSEA confirmó el enriquecimiento de conjuntos de genes de senescencia: el conjunto SAL_SEN_MAYO alcanzó una puntuación de enriquecimiento normalizada (NES) de 2,07 (FDR q<0,001) y DEMAGALHAES_AGING_UP llegó a NES 1,46 (FDR q=0,04). Los conjuntos de genes de acidificación lisosomal y las vías de respuesta al estrés oxidativo también estaban significativamente regulados a la baja en el EPR con atrofia geográfica, lo que establece un contexto de enfermedad humana para la intervención en ratones.

En el modelo murino, los ratones Abca4−/−Rdh8−/− no tratados de 8 meses mostraron una robusta senescencia del EPR, confirmada por una elevada actividad SA-β-galactosidasa, mayor expresión proteica de p16 y p21, y citocinas SASP reguladas al alza. El pH lisosomal estaba significativamente elevado (alcalinizado) en comparación con los controles de tipo salvaje, y la autofluorescencia de lipofuscina en preparaciones planas del EPR estaba notablemente aumentada. Los marcadores de estrés oxidativo —incluida la reducción de la capacidad antioxidante total, la disminución del cociente GSH/GSSG y el aumento de los carbonilos proteicos— estaban todos significativamente deteriorados. El análisis estructural mediante tinción H&E mostró adelgazamiento de la capa nuclear externa (ONL) de los fotorreceptores, y la microscopía electrónica de transmisión reveló daño ultraestructural en el EPR. La electrorretinografía (ERG) demostró amplitudes reducidas de la onda a, la onda b y la onda c escotópicas, así como respuestas fotópicas disminuidas, lo que indica pérdida funcional de visión.

El tratamiento prolongado con D+Q revirtió de forma significativa estos cambios patológicos. Los ratones tratados mostraron reducción de la tinción SA-β-Gal, menor expresión de p16/p21 y niveles suprimidos de citocinas SASP en el EPR. El pH lisosomal se restableció hacia valores normales, la autofluorescencia de lipofuscina se redujo sustancialmente y la integridad de las uniones estrechas ZO-1 en la monocapa del EPR se preservó mejor. La capacidad antioxidante mejoró, los cocientes GSH/GSSG se recuperaron y la carbonilación proteica disminuyó. Estructuralmente, el grosor de la ONL se mantuvo mejor, y las amplitudes de la ERG fueron significativamente mayores en los ratones tratados con D+Q en comparación con los controles con vehículo. Estos hallazgos demuestran de forma colectiva que la eliminación senolítica de células senescentes del EPR interrumpe una cascada patológica que vincula senescencia → disfunción lisosomal → acumulación de lipofuscina → estrés oxidativo → degeneración retiniana.

Las implicaciones traslacionales son relevantes. El dasatinib ya cuenta con aprobación de la FDA (para la leucemia) y la quercetina está ampliamente disponible como suplemento; además, el régimen de dosificación intermitente utilizado aquí (3 días de tratamiento, 11 días de descanso, cada 2 semanas) reproduce los protocolos que ya se están evaluando en ensayos clínicos en humanos para otras enfermedades asociadas al envejecimiento. Este estudio aporta la primera evidencia preclínica directa de que esta combinación puede frenar la progresión de la DMAE seca, abriendo una posible vía terapéutica para una enfermedad que carece actualmente de opciones modificadoras de la enfermedad. Las limitaciones incluyen que los datos de intervención son exclusivamente en ratones y la ausencia de una optimización de dosis o un perfil de seguridad específico para los tejidos oculares.