La eliminación del gen HDAC9 ralentiza el envejecimiento del tejido adiposo y mejora la función mitocondrial en ratones
Los ratones sin el gen HDAC9 acumularon menos grasa con la edad, presentaron menos células senescentes y mostraron una mejor respiración mitocondrial en el tejido adiposo.
Resumen
Investigadores de la Universidad de Augusta descubrieron que eliminar el gen HDAC9 en ratones redujo significativamente el deterioro del tejido adiposo relacionado con la edad. Los ratones mayores con el gen HDAC9 inactivado ganaron menos peso, acumularon menos células senescentes en el tejido adiposo y mostraron una mejor función mitocondrial en comparación con ratones en envejecimiento normal. Un mecanismo clave identificado fue la regulación al alza de la tiosulfato sulfurtransferasa (TST), una enzima que disminuye con la edad y que parece proteger contra la senescencia celular. Cuando se silenció la TST en células precursoras de grasa, los marcadores de senescencia aumentaron, lo que confirmó su papel protector. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de HDAC9 podría ser una estrategia viable para preservar un tejido adiposo sano y la función metabólica durante el envejecimiento.
Resumen detallado
El envejecimiento del tejido adiposo es un factor determinante del deterioro metabólico sistémico, caracterizado por la acumulación de células senescentes, inflamación crónica de bajo grado mediada por el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y disfunción mitocondrial. A pesar de su importancia, los mecanismos moleculares que regulan el envejecimiento del tejido adiposo siguen siendo poco comprendidos. Este estudio, realizado por el Medical College of Georgia at Augusta University, investigó si HDAC9 —una histona deacetilasa de clase IIa que previamente demostró suprimir la diferenciación adipogénica— desempeña algún papel en estos procesos de envejecimiento.
Los investigadores establecieron en primer lugar que la expresión de HDAC9 aumenta con la edad en los tejidos adiposos de ratones, lo que sugiere que podría contribuir activamente al deterioro relacionado con la edad, en lugar de ser simplemente un espectador. Utilizando ratones con knockout (KO) global de <i>Hdac9</i> en un fondo genético C57BL/6, alojados a temperatura termoneutral y con una dieta estándar, el equipo comparó los resultados del envejecimiento en múltiples grupos de edad frente a controles de camada de tipo salvaje (WT). Los ratones KO de aproximadamente 1 año de edad mostraron una reducción significativa en la ganancia de peso corporal y en la masa grasa, medida mediante espectroscopía NMR de cuerpo completo, sin cambios en la masa magra, lo que indica un efecto específico sobre la adiposidad y no una supresión general del crecimiento.
La carga de senescencia en el tejido adiposo se evaluó mediante tinción de beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SABG) en tejido completo, en la fracción de adipocitos maduros (MAF) y en la fracción vascular estromal (SVF), junto con la expresión proteica de los marcadores canónicos de senescencia p16 y p21. Los ratones KO mostraron una reducción marcada en la tinción de SABG y una menor expresión de p16/p21 en los depósitos adiposos envejecidos en comparación con los controles WT. Es importante destacar que los preadipocitos primarios aislados de ratones KO también presentaron una senescencia basal reducida y mayor resistencia a la senescencia inducida por estrés, desencadenada por tratamiento con peróxido de hidrógeno (H₂O₂) e irradiación UV, lo que demuestra un efecto protector autónomo de la deleción de HDAC9 a nivel celular.
La secuenciación de RNA del tejido adiposo visceral de ratones KO frente a WT de 10 meses de edad reveló una regulación positiva coordinada de redes génicas asociadas a las mitocondrias en los animales KO. Esto fue corroborado por un mayor número de copias de DNA mitocondrial (relación CoxII/β-globin) y por los resultados del ensayo Seahorse XFe24 MitoStress, que mostraron una mayor respiración basal y una mayor fuga de protones en explantes de tejido adiposo de ratones KO. Estos hallazgos indican que la deleción de HDAC9 mejora de manera fundamental la biogénesis mitocondrial y la capacidad respiratoria en el tejido graso envejecido.
Un hallazgo particularmente novedoso fue la identificación de la tiosulfato sulfurtransferasa (TST) como mediadora en la vía descendente. La TST, una enzima implicada en el metabolismo mitocondrial del sulfuro de hidrógeno, estaba significativamente regulada a la baja en los tejidos adiposos de ratones WT envejecidos, pero estaba regulada al alza en los ratones KO. Los ensayos ChIP confirmaron que HDAC9 regula directamente la transcripción de TST. De manera crítica, el silenciamiento de TST mediante siRNA en preadipocitos primarios aumentó la tinción de SABG y reguló al alza la expresión de p16 y p21, estableciendo un vínculo funcional entre el eje HDAC9-TST y la senescencia celular. Estos resultados posicionan a TST como un efector clave a través del cual la deleción de HDAC9 confiere protección frente al envejecimiento del tejido adiposo, abriendo una nueva vía mecanística para la intervención terapéutica.
Hallazgos clave
- HDAC9 protein expression increased progressively with age in mouse adipose tissues, correlating positively with aging-related deterioration
- Approximately 1-year-old Hdac9 KO mice had significantly reduced fat mass by NMR spectroscopy compared to age-matched WT littermates, without changes in lean mass
- SABG staining and p16/p21 protein expression were markedly reduced in adipose tissues (whole tissue, MAF, and SVF) of aging KO versus WT mice
- Primary preadipocytes from KO mice showed reduced baseline senescence and resistance to H₂O₂- and UV-induced senescence compared to WT-derived cells
- RNA-seq of visceral fat from 10-month-old KO mice revealed coordinated upregulation of mitochondria-associated gene sets; mitochondrial DNA copy number was increased in KO adipose tissue
- Seahorse MitoStress assay showed elevated basal respiration and proton leak in adipose tissue explants from KO versus WT mice
- TST expression was reduced in aging WT adipose tissue but upregulated in KO mice; siRNA silencing of TST in preadipocytes increased SABG staining and p16/p21 expression, confirming its anti-senescence role
Metodología
El estudio utilizó ratones con KO global de *Hdac9* (fondo C57BL/6) y controles de camada WT, todos machos salvo que se indique lo contrario, alojados a temperatura termoneutral (27,5–30 °C) con dieta estándar. La senescencia se evaluó mediante tinción SABG y Western blot de p16/p21 tanto in vivo como in vitro (modelos de estrés por H₂O₂ y UV). La función mitocondrial se midió mediante el ensayo MitoStress de Seahorse XFe24 en explantes de tejido adiposo, y el número de copias de DNA mitocondrial mediante qPCR. El análisis transcriptómico empleó secuenciación de RNA de grasa visceral de ratones de 10 meses de edad con análisis GSEA y de rutas KEGG; los ensayos ChIP confirmaron la unión de HDAC9 al promotor de TST.
Limitaciones del estudio
El estudio utilizó ratones con knockout global de *Hdac9*, lo que hace imposible atribuir los efectos específicamente al tejido adiposo frente a otros sistemas orgánicos sin modelos de knockout condicional. Todos los experimentos primarios se realizaron con ratones macho, lo que limita la generalización a las hembras. El estudio es preclínico y está basado en ratones; la traducción al envejecimiento del tejido adiposo humano requiere validación, y no se probó ningún inhibidor farmacológico de HDAC9, por lo que la viabilidad terapéutica de dirigirse a HDAC9 en adultos sigue sin abordarse.
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