La diabetes altera el equilibrio de los ácidos biliares a través del microbioma intestinal, pero la obesidad por sí sola no lo hace

Los ácidos biliares (BAs) son reconocidos cada vez más como moléculas de señalización endocrina que regulan el metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía a través de receptores como FXR y TGR5. A pesar del creciente interés, los estudios previos sobre cómo la obesidad y la diabetes tipo 2 (T2D) afectan los perfiles circulantes de BAs han arrojado resultados contradictorios, con frecuencia debido a tamaños de muestra pequeños o a la falta de separación entre los efectos de la obesidad y el estado glucémico. Este estudio tuvo como objetivo resolver dicha ambigüedad mediante una cohorte amplia y bien caracterizada, junto con un análisis multi-ómico.

El estudio incluyó a 492 adultos de la cohorte Food Chain Plus (FoCus), estratificados tanto por IMC (bajo peso, peso normal, obesidad) como por estado glucémico (sano, prediabético, diabético). Se midieron nueve BAs individuales en suero en ayuno mediante LC-MS. La composición del microbioma intestinal se evaluó por secuenciación del ARNr 16S (región V1-V2), y se realizó metabolómica no dirigida de suero y orina mediante espectrometría de masas de alta resolución. De manera destacada, se aplicó modelado computacional in silico de redes metabólicas a escala genómica para predecir el metabolismo de la comunidad microbiana —incluyendo los intercambios metabólicos tanto entre microorganismos como entre microorganismos y el huésped—, utilizando la base de datos Human Reference Gut Microbiome (HRGM).

El hallazgo central fue que la prediabetes y la T2D, pero no la obesidad por sí sola, se asociaron con niveles totales más elevados de BAs circulantes, un desplazamiento hacia BAs secundarios (producidos por bacterias intestinales) y un mayor cociente de conjugación de BAs de glicina respecto a taurina. De manera interesante, dentro de cada grupo metabólico, la proporción de conjugación con taurina varió según la especie de BA: el ácido cólico (CA) mostró una fracción consistentemente más alta de conjugación con taurina en comparación con CDCA y DCA, independientemente del estado metabólico. Una cohorte longitudinal secundaria de pacientes sometidos a cirugía bariátrica y dieta de fórmula aportó contexto adicional a estos hallazgos.

El análisis del microbioma reveló que los cambios en la composición microbiana se asociaron con los niveles de BAs de forma independiente al estado diabético u obesidad. El modelado in silico del metabolismo comunitario identificó diferencias en la abundancia relativa de vías en individuos diabéticos frente a no diabéticos, particularmente en vías relacionadas con la biosíntesis de membranas y la síntesis de poliaminas. Notablemente, el aumento en la alimentación cruzada bacteriana de poliaminas, galactosa y D-arabinosa coincidió con niveles elevados de BAs. La metabolómica de suero validó varios de estos intercambios metabólicos microbianos predichos computacionalmente, especialmente en las vías del metabolismo de aminoácidos, otorgando credibilidad en el mundo real al enfoque de modelado.

Estos hallazgos sugieren que el metabolismo alterado de los BAs en la prediabetes y la T2D está estrechamente entrelazado con cambios funcionales específicos del microbioma intestinal, y no es impulsado simplemente por el exceso de adiposidad. Dirigirse al metabolismo de los BAs —a través de intervenciones dietéticas, farmacológicas o dirigidas al microbioma— podría representar una estrategia terapéutica viable, especialmente para la disfunción glucémica en estadios tempranos. Entre las limitaciones se incluyen el diseño transversal de la cohorte primaria y el uso de solo 9 BAs medidos, lo que podría no capturar el espectro completo de BAs.