El sensor de daño al DNA ATM-CHK2 refuerza la defensa antioxidante al activar Nrf2

El estrés oxidativo es un impulsor central del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, y las células dependen del factor de transcripción Nrf2 para coordinar la expresión génica antioxidante. Si bien desde hace tiempo se sabe que Nrf2 está regulado por el adaptador de la ligasa E3 Keap1, los eventos de señalización aguas arriba que traducen las señales de ROS en la activación de Nrf2 han permanecido poco comprendidos. Este estudio identifica una vía directa y previamente desconocida: las ROS activan la quinasa CHK2 de la respuesta al daño del DNA (DDR), que a su vez estabiliza y activa Nrf2.

Los investigadores emplearon una combinación de ensayos celulares, análisis bioquímicos, mapeo fosfoproteómico, co-inmunoprecipitación y modelos murinos in vivo para diseccionar el mecanismo. Demostraron que las ROS generadas por peróxido de hidrógeno o el oxidante modelo tert-butil hidroperóxido activan ATM, que fosforila y activa CHK2. La CHK2 activa actúa luego a través de dos rutas complementarias para potenciar la función de Nrf2.

En la primera ruta, CHK2 fosforila la proteína adaptadora de autofagia p62 (SQSTM1) en la serina-349. Este evento de fosforilación aumenta drásticamente la afinidad de p62 por Keap1, secuestrando efectivamente a Keap1 lejos de Nrf2. Dado que Keap1 normalmente conecta Nrf2 con el complejo de ubiquitina ligasa E3 basado en Cullin3 para su degradación proteasomal, la disrupción de la interacción Keap1-Nrf2 permite que la proteína Nrf2 se acumule. En la segunda ruta, CHK2 fosforila directamente a Nrf2 en la serina-566 y la serina-577, modificaciones que potencian su actividad transcripcional de forma independiente a la estabilización proteica.

La validación in vivo utilizó ratones <i>Chk2</i>−/− sometidos a lesión renal por isquemia/reperfusión (I/R), un modelo establecido de daño orgánico dependiente de ROS. En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones con nulidad de <i>Chk2</i> mostraron una expresión marcadamente deteriorada de los genes diana de Nrf2 (incluyendo HO-1, NQO1 y GCLM), niveles elevados de marcadores de daño oxidativo y una lesión renal histológica más grave. Estos hallazgos confirman que el eje CHK2-Nrf2 es fisiológicamente necesario para la protección tisular frente al estrés oxidativo.

Este estudio reformula la DDR no solo como guardián del genoma, sino como un sistema de detección de estrés más amplio que moviliza activamente las defensas antioxidantes. El eje ATM-CHK2-Nrf2 proporciona una explicación mecanicista de por qué las respuestas al daño del DNA y al estrés oxidativo se co-activan con tanta frecuencia, y sugiere que la actividad de las quinasas de la DDR forma parte del programa antioxidante celular normal. Estos hallazgos tienen implicaciones para la biología del envejecimiento, la lesión por isquemia-reperfusión, el cáncer y cualquier contexto en el que el estrés oxidativo y la integridad del genoma se intersecten.