Las infusiones de células madre de donante no logran inducir tolerancia en el trasplante de riñón y podrían generar sensibilización

Los receptores de trasplante de riñón requieren inmunosupresión de por vida, principalmente con inhibidores de calcineurina (CNIs) que conllevan riesgos graves a largo plazo, entre ellos nefrotoxicidad, enfermedad cardiovascular, infección y malignidad. El bloqueo de coestimulación con belatacept combinado con inhibición de mTOR (sirolimus) ofrece una alternativa libre de CNIs, pero la tolerancia —en la que el sistema inmunitario acepta el injerto sin ningún fármaco— sigue siendo esquiva. Las células estromales mesenquimales (MSCs) derivadas de médula ósea del donante tienen propiedades inmunomoduladoras y se planteó la hipótesis de que podrían acortar la distancia hacia la tolerancia completa, especialmente durante la ventana de repoblación linfocitaria posterior a la inducción depletiva.

Se diseñaron dos estudios independientes pero simultáneos para poner a prueba esta hipótesis. En el brazo de primates no humanos (NHP), 15 macacos rhesus recibieron trasplantes de riñón con incompatibilidad de MHC y se dividieron en tres grupos: un grupo control (rhATG + belatacept + sirolimus), un grupo de irradiación tímica (TI) y un grupo de TI más MSCs del donante mensuales. La retirada de sirolimus se realizó a los seis meses y la de belatacept al año. En el brazo humano —el ensayo ITN062ST TEACH— seis receptores adultos de trasplante renal de donante vivo recibieron inducción con alemtuzumab y mantenimiento con belatacept/sirolimus; cuatro recibieron 12 infusiones mensuales de MSCs del donante con retirada planificada de la inmunosupresión si eran elegibles.

En ambos estudios, las infusiones de MSCs fueron agudamente seguras y bien toleradas, sin reacciones a la infusión ni deterioro renal agudo. Sin embargo, ninguno de los estudios alcanzó su objetivo principal. En el modelo NHP, no se observó ninguna ventaja en la supervivencia entre los tres grupos. Los animales del grupo control y del grupo TI fueron retirados exitosamente hasta la monoterapia con belatacept, pero finalmente rechazaron el injerto una vez completamente fuera de la inmunosupresión. Más preocupante aún, dos de los cinco NHPs tratados con MSCs rechazaron el injerto mientras aún recibían monoterapia con belatacept —de forma más temprana y más agresiva— en asociación con el desarrollo de DSA contra MSCs del donante y linfocitos del donante. Los datos in vitro mostraron que las MSCs del donante regulan al alza las moléculas de MHC clase II y la molécula coestimuladora CD40 en condiciones inflamatorias (estimulación con IFN-γ y TNF-α), lo que proporciona una base mecanicista para la sensibilización mediada por anticuerpos.

En el ensayo humano TEACH, dos de los cuatro pacientes tratados con MSCs no pudieron iniciar la retirada de la inmunosupresión debido a DSA de novo o hallazgos de rechazo limítrofe en la biopsia de protocolo. Los dos pacientes que sí intentaron la retirada experimentaron episodios de rechazo, aunque estos fueron reversibles con tratamiento. Ningún paciente alcanzó el criterio de valoración principal de tolerancia operacional a las 52 semanas tras completar la retirada de la inmunosupresión. El ensayo se detuvo antes de reclutar a la cohorte de dosis más alta.

Los hallazgos tienen implicaciones importantes: las MSCs del donante, al menos tal como se administraron aquí (infusiones IV mensuales sin irradiación tímica en humanos), no se implantan, no establecen quimerismo y no desplazan de forma significativa el sistema inmunitario hacia la tolerancia. En un subgrupo de receptores, podrían incluso empeorar los resultados al actuar como estímulos antigénicos repetidos que impulsan la formación de anticuerpos donante-específicos. Los autores sugieren que las condiciones inflamatorias en el entorno postrasplante pueden convertir las MSCs de agentes inmunosupresores en agentes inmunogénicos, un fenómeno con relevancia para otros enfoques de terapia celular en trasplante.