Las mutaciones duales de *FOXA1* impulsan el cáncer de próstata o la resistencia terapéutica mediante mecanismos opuestos

El cáncer de próstata es predominantemente una enfermedad impulsada por factores de transcripción. FOXA1, un factor pionero esencial para la actividad del receptor de andrógenos (AR) en el epitelio prostático, se encuentra mutado en el 10–40% de los casos en poblaciones occidentales y en más del 40% en cohortes asiáticas. A pesar de esta prevalencia clínica, ningún modelo in vivo había vinculado causalmente mutaciones específicas de FOXA1 con la biología del cáncer. Este estudio aborda esa brecha con enfoques genéticos, transcriptómicos y epigenómicos rigurosos.

Los investigadores diseñaron modelos murinos knock-in en el locus Rosa26 que portaban transgenes con mutantes humanos de FOXA1 de Clase 1 (R265–71del, indel/missense en el dominio forkhead Wing 2) o de Clase 2 (frameshift en el extremo C-terminal), expresados específicamente en el epitelio prostático mediante Pb-Cre4. Los ratones de Clase 1 cruzados con animales con Trp53 flanqueado por loxP desarrollaron adenocarcinomas invasivos de alto grado con un 30–40% de células proliferantes Ki67-positivas, invasión estromal y expresión completa de los marcadores luminales AR/CK8, reproduciendo fielmente el cáncer de próstata primario humano. La secuenciación de RNA de célula única confirmó programas transcripcionales hiperprolifer­ativos, sobreexpresión de MYC, pérdida de NKX3.1 y co-activación paralela de las vías de señalización AR y mTORC1/2. En cuanto al mecanismo, se demostró que los mutantes de Clase 1 crean potenciadores quiméricos AR-half —nuevos elementos reguladores formados por la yuxtaposición de motivos FOXA1 con sitios de unión a AR— que impulsan la producción transcripcional oncogénica del AR, lo que explica su concordancia funcional con los tumores con pérdida de PI3K/PTEN en cohortes humanas.

Las mutaciones de Clase 2 revelaron un panorama marcadamente diferente. En lugar de impulsar una carcinogénesis manifiesta, los mutantes de Clase 2 indujeron plasticidad celular intraluminal, reprogramando células luminales maduras hacia un estado similar al de células progenitoras. Los análisis multi-ómicos de organoides y tejidos prostáticos revelaron que los mutantes de Clase 2 adquieren una ocupación cromatínica amplia, activando circuitos de neo-potenciadores centrados en las redes de factores de transcripción KLF5 y AP-1. Esta reprogramación permitió que las células luminales sobrevivieran y proliferaran en condiciones de andrógenos de castración, una característica distintiva del cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Es importante destacar que las mutaciones de Clase 2 se encuentran clonalmente enriquecidas en muestras humanas de enfermedad metastásica/CRPC, lo que es coherente con su papel en la progresión resistente al tratamiento más que en la iniciación tumoral.

La validación interespecie mediante las cohortes TCGA (n=503), SU2C (n=657) y CPGEA asiática (n=206) confirmó que las firmas génicas derivadas de cada modelo murino estaban significativamente enriquecidas en sus contrapartes humanas respectivas. El estudio también demuestra que las mutaciones de Clase 1 y Clase 2 son en gran medida mutuamente excluyentes a nivel genómico, lo que subraya sus trayectorias oncogénicas divergentes.

Estos hallazgos reformulan FOXA1 no como un oncogén de función única, sino como un regulador maestro dependiente del contexto, cuyas consecuencias de ganancia de función están enteramente determinadas por la localización de la mutación. La distinción mecanística —los mutantes de Clase 1 cooptan mTORC1/2 y AR a través de potenciadores quiméricos, mientras que los de Clase 2 activan programas progenitores KLF5/AP-1— abre ventanas terapéuticas diferenciadas para cada estadio de la enfermedad.