Efgartigimod Desencadena Células Inmunitarias Reguladoras Más Allá de la Simple Reducción de IgG en MG

Myasthenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune incapacitante en la que el sistema inmunitario produce anticuerpos que atacan proteínas en la unión neuromuscular, provocando debilidad muscular y fatiga. El fármaco efgartigimod (EFG) actúa bloqueando el receptor Fc neonatal (FcRn), que normalmente recicla los anticuerpos IgG y prolonga su vida media. Al saturar el FcRn, efgartigimod acelera la degradación de IgG, reduciendo los autoanticuerpos patógenos que impulsan la MG. Durante mucho tiempo, este mecanismo fue considerado el modo de acción primario —y único— del fármaco. El nuevo estudio de la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta de Milán cuestiona esa hipótesis al revelar un segundo efecto inmunoregulador previamente desconocido.

Los investigadores incluyeron a nueve pacientes con MG generalizada, positiva para anticuerpos anti-AChR, en el programa de acceso expandido GENERATIVE. Los participantes recibieron efgartigimod en infusiones intravenosas de 10 mg/kg en ciclos de 4 semanas. Se recogieron muestras de sangre en siete puntos temporales estandarizados a lo largo de tres ciclos de tratamiento. El equipo midió IgG total, subclases de IgG, anticuerpos anti-AChR y utilizó citometría de flujo para caracterizar las subpoblaciones circulantes de linfocitos T y B. También evaluaron la expresión génica de marcadores de células plasmáticas reguladoras —CD38, LAG3, IL-12a y Ebi3— en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) mediante PCR en tiempo real.

El hallazgo central fue un aumento estadísticamente significativo de células B de memoria CD19+/CD27+ y células plasmáticas CD27+/CD138+ al final de los ciclos de tratamiento 1 y 2. Esta expansión de células plasmáticas se mantuvo durante el ciclo 3 y, de manera relevante, se correlacionó significativamente con la mejoría en las puntuaciones de Myasthenia Gravis Cuantitativa (QMG) —una medida clínica validada de la gravedad de la enfermedad—. Las puntuaciones QMG mejoraron de una media de 12,7 ± 3,5 en el momento basal a 9,0 ± 4,0 tras el ciclo 1 y 7,0 ± 3,9 tras el ciclo 2, mientras que las puntuaciones MG-ADL descendieron de 8,4 ± 3,3 a 3,2 ± 2,2 tras el ciclo 1. El incremento de células plasmáticas no fue simplemente un fenómeno de rebote, sino que pareció vinculado a un fenotipo celular regulador no patogénico.

Para determinar si el bloqueo del FcRn en sí mismo produce este efecto, el equipo realizó experimentos in vitro. PBMCs de controles sanos y de pacientes con MG fueron tratadas con un anticuerpo monoclonal anti-FcRn o con efgartigimod (Vyvgart) a dos dosis, junto con los controles de isotipo correspondientes. Tanto el anticuerpo anti-FcRn como efgartigimod regularon significativamente al alza la expresión génica de CD38 y LAG3 en comparación con las células no tratadas. En las PBMCs de pacientes tratados, también se observó sobreexpresión de CD38, LAG3 e IL-12a —genes asociados con la identidad de las células plasmáticas reguladoras—, y el eje de citocinas IL-12/IL-35 sugirió un desplazamiento hacia la producción de IL-35 inmunosupresora, un rasgo distintivo de las células del linaje B regulador.

Estos hallazgos tienen implicaciones clínicas relevantes. La correlación entre la expansión de células plasmáticas y la mejoría en QMG sugiere que el seguimiento de los porcentajes de células plasmáticas CD27+/CD138+ podría funcionar como un biomarcador farmacodinámico en tiempo real durante el tratamiento con efgartigimod. Para los clínicos que atienden a pacientes con MG, esto añade una nueva dimensión a la comprensión de qué pacientes responden al tratamiento y cuáles no. Una limitación importante es el reducido tamaño muestral de nueve pacientes, lo que restringe la potencia estadística y la generalización de los resultados. La heterogeneidad en los tratamientos inmunosupresores concomitantes entre los pacientes también dificulta la interpretación. Se necesitan estudios prospectivos de mayor tamaño para validar estos hallazgos sobre las células plasmáticas reguladoras y establecer su valor predictivo.